ЧЕЛОВЕК И ЕГО ЗДОРОВЬЕ

В.М. КОВАЛЬЗОН,
докт.биол.наук,
Ин-т проблем экологии и эволюции РАН

«Кто познает тайну сна, познает тайну мозга»

Мишель Жуве

Мишель Жуве. Фото автора (1992 г.)

«Сон же, по-видимому, принадлежит по своей природе к такого рода состояниям, как, например, пограничное между жизнью и не жизнью, и спящий ни не существует вполне, ни существует...», – эти слова принадлежат Аристотелю. А слова, вынесенные в заголовок статьи, – нашему современнику, гениальному французскому ученому профессору Мишелю Жуве. В другом месте М.Жуве, перефразируя знаменитое изречение Декарта, писал: «Я сплю, я вижу сны – следовательно, я существую!» Понадобилось два с половиной тысячелетия, чтобы представления человечества о сне как о некоем маргинальном состоянии, пограничным между жизнью и смертью, сменились мыслью о том, что сон является самой сутью, квинтэссенцией жизненных процессов в мозге.

Механизмы сна

Один из главных вопросов, волновавших физиологов еще со времен И.П. Павлова, – это существование в мозге «центра сна». Прямое изучение нейронов, вовлеченных в регуляцию смены сна и бодрствования, проведенное во второй половине XX в., показало, что нормальное функционирование коры мозга, обеспечивающее весь спектр сознательной деятельности человека, возможно при условии, что большинство слагающих ее нейронов находится в так называемом состоянии тонической деполяризации, когда их мембрана деполяризована на 5–10 мВ по сравнению с потенциалом покоя (–65...–70 мВ). Только в таком состоянии эти нейроны способны обрабатывать и отвечать на сигналы, приходящие к ним от других нервных клеток. Поддержание же такого состояния, в свою очередь, возможно при наличии мощных тонических (т.е. длительных, устойчивых) воздействий со стороны определенных подкорковых структур, называемых активирующими.

Таких структур (их можно условно назвать «центрами бодрствования»), как сейчас ясно, несколько – вероятно, шесть или семь, и локализуются они на всех уровнях мозговой оси: в ретикулярной формации ствола, в области синего пятна и дорзальных ядер шва, в заднем гипоталамусе и базальных ядрах переднего мозга (рис. 1). В качестве молекул-передатчиков нейроны этих отделов мозга выделяют глутаминовую и аспарагиновую кислоты (глутамат, аспартат), ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин и гистамин.

Рис. 1

Рис. 1. Активирующие структуры мозга на схемах продольного (в центре) и поперечного (справа вверху) срезов ствола мозга кошки. Прямоугольником отмечен «центр парадоксального сна»

У человека нарушение деятельности любого из этих «центров бодрствования» не может быть скомпенсировано за счет других, несовместимо с сознанием и приводит к коме.

Казалось логичным предположить, что если в мозге есть «центры бодрствования», то должен быть и «центр сна». Однако детальное изучение свойств нейронов показало, что дело обстоит по-другому.

В разных отделах мозга разбросаны так называемые тормозные нейроны, общим для которых является выделение одного и того же химического посредника – гамма-аминомасляной кислоты, главного тормозного вещества мозга. Все эти нейроны представляют собой единый тормозной механизм, «встроенный» в систему «центров бодрствования». Механизм этот действует по принципу положительной обратной связи: стоит только активирующим нейронам по каким-то причинам ослабить свою активность, как тормозные нейроны «включаются» и ослабляют ее еще более. Так развивается процесс постепенного «углубления» сна.

Эксперименты на лабораторных животных показали, что если в бодрствовании, в состоянии тонической деполяризации, характер разрядов отдельных клеток коры мозга высоко индивидуализирован, то по мере углубления сна он коренным образом изменяется – близлежащие нейроны начинают «хором» разряжаться. При этом условия для переработки информации в мозге резко ухудшаются. Эти измерения хорошо отражают известные данные об отключении сенсорных систем и постепенном торможении психической активности по мере углубления сна у человека.

Если состояние нервных клеток во время бодрствования можно описать как состояние тонической деполяризации, то обычный, или ортодоксальный, сон (а в данном случае речь идет именно о нем) является состоянием «тонической гиперполяризации» – направление перемещения основных ионных потоков, формирующих потенциал мембраны нейрона и участвующих в проведении нервного импульса (катионов натрия, калия, кальция, анионов хлора), а также важнейших макромолекул меняется в этом случае на противоположное. Таким образом, в состоянии сна происходит восстановление мозгового гомеостаза, нарушенного в ходе предшествующего многочасового бодрствования.

Это означает подтверждение старого, как мир, но почему-то забытого правила: без хорошего сна не может быть хорошего бодрствования. Периоды тонической деполяризации и гиперполяризации должны периодически сменять друг друга для сохранения постоянства внутренней среды головного мозга и обеспечения нормального функционирования коры – субстрата высших психических функций человека.

Процесс постепенного «углубления» наступившего обычного сна развивается до определенного предела – пока не срабатывает некий «переключатель» и вся система не перебрасывается в другое состояние. Таким состоянием может быть либо пробуждение, либо наступление фазы парадоксального сна1 .

Первое описание этого состояния – состояния «сна с быстрыми движениями глаз» – было сделано почти полвека назад американским физиологом Н.Клейтманом и его аспирантами Ю.Азеринским и В.Дементом. Позже огромный вклад в изучение этого явления внес Мишель Жуве. Ему же принадлежит сама формулировка понятия «парадоксальный сон».

В отличие от обычного сна сон парадоксальный имеет ярко выраженную активную природу. В этом состоянии в мозг не поступает информация от «входов» (органов чувств) и не подается информация на «выходы» (мышечную систему), однако клетки мозга проявляют чрезвычайную активность.

Получается не сон и не бодрствование, а, согласно Жуве, особое – третье – состояние организма, характеризующееся действительно парадоксальным сочетанием признаков внешнего покоя с чрезвычайно высокой активацией мозга и переживанием сновидений – как бы активное бодрствование, направленное внутрь. Открытие парадоксального сна и описание связанных с ним явлений совершило настоящую революцию в науке и изменило все представления человечества о природе сна.

Исследования позволили предположить, что в этом состоянии интенсивно перерабатывается та информация, которая была получена и сохранена в памяти в период предшествующего бодрствования. Кроме того, согласно гипотезе М.Жуве, во время парадоксального сна каким-то образом происходит переброска в нейрологическую память элементов наследственно закрепленных (инстинктивных) схем поведения. Подтверждением этому служат эмоционально окрашенные сновидения у человека, а также обнаруженный М.Жуве со своими сотрудниками и детально исследованный американским ученым Э.Моррисоном феномен демонстрации переживаемых сновидений кошками – после разрушения одной крошечной точки в задней части мозга, снимающей двигательное торможение в состоянии парадоксального сна, можно по характеру движений вполне представить себе, что именно кошка «видит» и что она «делает» во сне (охотится за мышью, убегает от собаки, дерется с соперниками и т.п.).

Запускается парадоксальный сон, как теперь установлено, из четко очерченного центра, расположенного в задней части мозга, в области варолиева моста и продолговатого мозга. Химическими передатчиками сигналов расположенных в этом «центре парадоксального сна» клеток служат ацетилхолин и глутаминовая кислота.

В 1980-е гг. было обнаружено, что в парадоксальном сне те нейроны активирующих систем мозга, которые выделяют передатчики ацетилхолин и глутамат (они расположены в ретикулярной формации ствола и базальных ядрах переднего мозга), чрезвычайно активны, а нейроны, выделяющие в качестве химических передатчиков моноамины (норадреналин, серотонин и гистамин) выключаются и «молчат».

Этот факт определяет физиологическое различие между бодрствованием и парадоксальным сном, а на психическом уровне – различие между нашим восприятием внешнего мира и восприятием мира воображаемого, мира сновидений (рис. 2).

Рис. 2

Рис. 2. Суммарная электрическая активность (I–IV) и активность одиночных нейронов (1–6) в цикле сон–бодрствование у кошки: I – кора больших полушарий, II – глаза, III – таламус, IV – мышцы шеи; 1– нейроны коры и таламуса, 2 – нейроны преоптической области переднего гипоталамуса, выделяющие гамма-аминомасляную кислоту, 3 – нейроны ретикулярных ядер моста, 4 – нейроны зрительной системы, 5 – активирующие нейроны, выделяющие моноамины (норадреналин, серотонин, гистамин), 6 – нейроны, расположенные в «центре парадоксального сна»

Регуляторы сна

Таким образом, об исполнительных механизмах трех функциональных состояний мозга – бодрствования, обычного сна и парадоксального сна – известно уже довольно много. Практически неизвестным, однако, остается биохимический механизм, управляющий чередованием этих состояний. На эту роль требуются вещества, обладающие более длительным сроком жизни в организме, чем «классические» нейропередатчики, менее специфичные по отношению к конкретным белкам-рецепторам, способные переноситься током ликвора (спинномозговой жидкости) и распространяться по межклеточной жидкости, оказывая воздействия на обширные области в мозге, иногда довольно удаленные от места выброса. Такие вещества стали известны сравнительно недавно – это регуляторные пептиды, продукты прицельного расщепления белков, эволюционно древние передатчики, широко распространенные в мозге и организме и играющие важную роль в целом ряде физиологических процессов.

Из них в первую очередь обращает на себя внимание так называемый «Дельта-Сон индуцирующий пептид» (ДСИП) – единственное вещество, выделенное из крови кроликов группой швейцарских авторов еще в конце 70-х гг. как регулятор сна. В наших исследованиях введение этого вещества подопытным животным не давало соответствующего эффекта – возможно, в силу быстрого распада его молекул под воздействием ферментов организма. Однако нам удалось обнаружить «снотворные» свойства у некоторых производных ДСИП – так называемых «структурных аналогов», которым химическим путем была придана повышенная устойчивость к разрушающим ферментам. Такие вещества представляют определенный интерес для дальнейшего фармакологического изучения, тем более что есть основания предполагать у них и способность усиливать сопротивляемость организма стрессорным воздействиям.

Интересно, однако, что некоторые особенности ДСИП вызывают сомнение в его природном происхождении. Этот пептид не входит ни в одно из многочисленных ныне известных пептидных семейств. Не удалось обнаружить ни его рецептора, ни гена, кодирующего белок-предшественник, из которого выщепляется ДСИП, ни самого этого белка. Возникает предположение: уж не является ли этот пептид своего рода артефактом, результатом ошибки в установлении аминокислотной последовательности молекулы при его выделении в ничтожных количествах (0,3 мг)? Проверить эту гипотезу не представлялось возможным вплоть до 1998 г., когда с помощью пептидного банка EROP-MOSCOW, созданного доктором биологических наук А.А. Замятниным, сотрудником Института биохимии РАН, нам удалось случайно обнаружить структурное сходство ДСИП и одного из дерморфинов – природных пептидов, впервые выделенных в начале 80-х гг. из кожи (дермы) лягушек и обладающих сильнейшими опиоидными (морфиноподобными) свойствами.

Тогда мы разработали структурные последовательности молекул двух таких пептидов (аналогов и ДСИП, и дерморфина одновременно) – совершенно идентичных, но являющихся оптическими изомерами. Затем эти пептиды по нашей просьбе были синтезированы в НИИ химии при Санкт-Петербургском университете. При введении в мозг подопытным кроликам один из этих пептидов оказался абсолютно неактивным, зато другой, обладающий повышенной устойчивостью по отношению к разрушающему действию ферментов мозга, продемонстрировал сильнейший эффект, заключавшийся в значительном увеличении и длительности обычного сна – как за счет уменьшения времени бодрствования, так и за счет сокращения периода сна парадоксального.

Характер этого «снотворного» эффекта очень напоминал эффект активных аналогов ДСИП, но в данном случае действие было гораздо более сильным.

Интересно однако, что даже этот, «устойчивый» к воздействию ферментов пептид разрушается в организме животного очень быстро – его концентрация уменьшается вдвое в течение нескольких минут. А вот эффект от его введения проявляется только через 5 ч и продолжается в течение еще 5 ч (рис. 3). Таким образом очевидно, что это вещество действует на клетки мозга не непосредственно, а запускает длинную цепь пока не известных событий. Конечным звеном этой цепи и является изменение баланса нейропередатчиков, приводящее к уменьшению времени бодрствования и увеличению времени обычного сна.

Рис. 3

Рис. 3. Действие неактивного (слева) и активного (справа) оптических изомеров аналога дерморфина на обычный (медленноволновый, МС) и парадоксальный сон (ПС). По оси абсцисс – время от момента введения в часах. По оси ординат – разность (в %%) в продолжительности сна между опытом и контролем в среднем по группе

Открытие гипногенных (снотворных) свойств дерморфинов создает перспективы не только нового пути исследования механизмов регуляции сна, но и для создания принципиально новых лекарственных средств снотворного действия. Ведь пептиды этой группы изучены относительно неплохо – для них известны и воспринимающие рецепторы, и белки-предшественники, и гены, их кодирующие.

Кроме пептидов, чрезвычайный интерес представляет еще одна система мозга, играющая важнейшую роль в регуляции биоритмов и чередовании сна и бодрствования. Это эпифиз и выделяемый им гормон мелатонин. Эпифиз (верхний придаток мозга), являющийся «третьим глазом» у холоднокровных позвоночных и птиц, у млекопитающих утерял как способность непосредственно реагировать на свет, так и прямые нервные связи с остальным мозгом, и превратился в железу внутренней секреции. У человека эпифиз особенно активен в раннем возрасте, когда его основной функцией является, по-видимому, торможение гормонов передней доли гипофиза. В более зрелом возрасте на первый план выходит другая особенность эпифиза – его способность синтезировать мелатонин и «выбрасывать» его в строгом соответствии с внешней освещенностью, а именно в темное время суток. Информация об интенсивности окружающего освещения от сетчатки глаз поступает через зрительный нерв к супрахиазматическим ядрам преоптической области переднего гипоталамуса – «биологическим часам» организма, оттуда в «вегетативный центр» мозга, расположенный в медиальном гипоталамусе, затем через ствол и продолговатый мозг в спинной мозг и, наконец, через симпатические нервы обратно в головной мозг к пинеалоцитам – клеткам эпифиза. Интересно, что супрахиазматические ядра, в свою очередь, весьма богаты рецепторами мелатонина, т.е. обе эти структуры мозга явно взаимодействуют между собой (рис. 4).

Рис. 4

Рис. 4. Поперечный срез мозга человека (схема)

Функция эпифиза как железы внутренней секреции, выделяющей мелатонин, была установлена еще в конце 50-х гг. XX в., но стала интенсивно изучаться лишь в последнее время – в связи с обширным применением синтетического мелатонина в медицине и соответствующей рекламной шумихой2 . Предполагается, что функция эта состоит (по крайней мере у человека) в том, чтобы обеспечить «привязку» покоя и сна к темному, а активности и бодрствования – к светлому периоду суток. И хотя исследования на людях и эксперименты на обезьянах и других млекопитающих, активных в дневное время, подтвердили прямое участие мелатонина в регуляции сна, эта гипотеза представляется все же несколько странной. Ведь синтез и выделение мелатонина происходят в темноте и блокируются на свету не только у дневных животных, но и у тех, которым свойственна ночная или сумеречная активность (рис. 5).

Рис. 5

Рис. 5. Суточные ритмы активности и покоя у двух родственных видов грызунов; слева – малая песчанка, которой присуща ночная активность; справа – когтистая песчанка, активная в основном в сумерки

Мы в наших экспериментах провели изучение воздействия малых доз мелатонина (такие дозы обладают мягким снотворным эффектом у людей) на внутрисуточный ритм смены сна и бодрстования у подопытных кроликов, содержавшихся в условиях строгого чередования равных (12-часовых) светлых и темных периодов. Делая животным инъекцию мелатонина через час после включения света, когда уровень эндогенного («родного») гормона в их крови падает не менее чем в 15 раз по сравнению с ночным уровнем, мы ожидали обнаружить в первую очередь подавление парадоксального сна, поскольку ночью у кроликов мелатонина значительно меньше, чем днем3 : «много мелатонина – мало парадоксального сна», и наоборот. Однако вместо этого произошло резкое (2–3-кратное) увеличение доли парадоксального сна в течение всего 12-часового «дневного» периода (рис. 6)!

Рис. 6

Рис. 6. Действие малой дозы мелатонина, введенной «в противофазе» с его естественной продукцией, на парадоксальный сон кроликов. Обозначения – как на рис. 3

За счет чего это происходит, пока не ясно. Поскольку искусственно введенный в организм мелатонин, так же как и пептиды, быстро разрушается, очевидно, что и в этом случае эффект носит не «фармакологический», а «физиологический» характер. Т.е. действие оказывает не само вводимое вещество, а механизм, который оно запускает.

Про мелатонин известно, что он может оказывать тормозящее воздействие на определенные нейроны супрахиазматического ядра, оказывающие, в свою очередь, тормозящее влияние на «центр парадоксального сна» в задней части мозга, о котором рассказывалось ранее. Такое «торможение торможения» и может приводить к повышеннию активности этого центра. Пока это всего лишь гипотеза, но если она подтвердится, нам придется пересмотреть и представления о роли мелатонина в регуляции сна у человека.


1 У большинства животных периоды сна и бодрствования на протяжении суток сменяют друг друга несколько раз и в этом случае наступление фазы парадоксального сна обычно предшествует пробуждению. У человека периоды обычного и парадоксального сна в норме несколько раз подряд сменяют друг друга без наступления пробуждения

2 См. Пьерпаоли В., Регельсон У. Чудо мелатонина. – М.: Бином, 1997.

3 У кроликов в лаборатории циклы сон (обычный сон, сменяемый сном пародоксальным) – бодрствование сменяют друга на протяжении примерно каждых 20 мин, вне зависимости от времени суток и освещенности. А вот соотношение обычного и пародоксального сна при этом изменяется.

 

Рейтинг@Mail.ru
Рейтинг@Mail.ru