ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ

Л.М. ИВАШИНА

Генетика человека и ее значение для медицины

Методы исследования наследственности человека

Все люди принадлежат к одному виду Homo sapiens – человек разумный. Этот вид генетически неоднороден: не существует двух людей с одинаковыми геномами (за исключением однояйцевых близнецов). В 30-е гг. XX в. стало ясно, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у животных и растений. Это стало основанием для развития медицинской генетики.

В настоящее время известно около 4 тыс. различных наследственных аномалий человека, из них 1/3 считается серьезными заболеваниями. К наследственным относятся, например, психические нарушения (разные виды слабоумия, шизофрении, эпилепсии), а также нарушения обмена веществ (диабет, фенилкетонурия и др.). Каждый из нас является носителем 4–8 наследственных аномалий.

Развитие современной цивилизации приводит к появлению в окружающей среде факторов, увеличивающих частоту мутаций как в соматических клетках, так и в гаметах. По мере развития медицины действие естественного отбора в отношении человека ослабевает, поэтому возникающие вредные мутации не исчезают, а сохраняются, отрицательно сказываясь на наследственности. Перед медицинской генетикой стоит неотложная задача: в ближайшее время научиться бороться с проявлением в фенотипе человека вредных мутаций. Решение этой задачи основано на достижениях молекулярной генетики.

Изучение наследственности человека затруднено, т.к. на человеке невозможно ставить эксперименты, он относительно медленно размножается, имеет большое количество хромосом. Несмотря на это, к настоящему времени накоплены обширные знания о наследственности человека, полученные с применением таких методов исследования, как генеалогический, близнецовый, цитогенетический, популяционный, биохимический, дерматоглифический и др.

Генеалогический метод основан на изучении родословной человека, в семье которого были обнаружены различные наследственные заболевания. Метод родословных позволяет установить доминантность или рецессивность признака, сцепленность его с другими признаками или с полом. В настоящее время изучено наследование многих нормальных и патологических признаков у человека, некоторые из них приведены в таблице.

Доминантные

Рецессивные

Курчавые волосы

Прямые волосы

Раннее облысение

Нормальное выпадение волос

Карие глаза

Голубые или серые

Веснушки

Отсутствие веснушек

Полидактилия

Нормальное число пальцев

Отсутствие зубов

Наличие зубов

Нормальная свертываемость крови

Гемофилия

Отсутствие ногтей

Наличие ногтей

Близорукость

Нормальное зрение

Ресницы длинные

Ресницы короткие

Куриная слепота

Нормальное зрение

Нормальное цветовое зрение

Цветовая слепота

Из истории известен случай так называемой королевской гемофилии. Английская королева Виктория была гетерозиготной по гену гемофилии в результате мутации, произошедшей у одного из ее родителей. Виктория не подозревала о том, что является носительницей гемофилии до тех пор, пока не родила восьмого ребенка – сына Леопольда. Ген этого признака был широко распространен среди королевских семейств Европы благодаря близкородственным бракам. Русский царевич Алексей болел гемофилией, а два сына испанского короля Адольфа XIII, Гонсало и Альфонс, умерли от этой болезни, унаследованной от гетерозиготных дочерей Виктории, которые занесли ген в царствовавшие тогда семьи в Испании и России. Британская же линия продолжалась ее здоровым сыном Эдуардом VII.

Дети от близкородственного брака не обязательно отягощены наследственными заболеваниями. Они могут быть вполне здоровыми. В таких браках были рождены, например, Ч.Дарвин, А.Линкольн, А.С. Пушкин. Легендарная Клеопатра родилась от союза родных брата и сестры. В древние времена во многих царских домах заключались только внутрисемейные, или, как говорят, инцестные браки.

Так члены правящих династий стремились поддержать «чистоту крови». Увы, как оказалось, она не гарантировала рождение мудрого, сильного духом и телом потомства.

Довольно часто в таких семьях появлялись дети, пораженные душевными и телесными недугами.

Исследуя мумию египетского фараона Тутанхамона, мать которого одновременно была его сводной сестрой, ученые пришли к выводу, что причиной его ранней смерти послужило тяжкое наследственное заболевание. Генетики считают, что и вырождение династии Птолемеев обусловлено единокровными браками.

Чем же опасен близкородственный брак? Есть такое понятие, как коэффициент инбридинга. У родных дяди и племянницы он составляет 1/8, у двоюродных братьев и сестер – 1/16, у троюродных – 1/32, у четвероюродных – 1/64, и т.д. Чем дальше родство, тем меньше одинаковых генов в генетическом аппарате каждого родственника.

При кровнородственном браке вероятность появления больного потомства напрямую зависит от степени родства супругов. Среди наследственных заболеваний есть группа, обусловленная действием доминантных генов, а другая – рецессивных. Доминантный ген даже в единственном числе обязательно приводит к развитию болезни. Есть, например, такое редкое, но тяжелое заболевание – хорея Гентингтона. Оно вызывается единственным аномальным геном. Смертоносный ген, словно мина замедленного действия, начинает проявлять активность, когда его носитель достигает возраста 30–35 лет. Абсолютно здоровый человек за короткое время превращается буквально в развалину: перестает двигаться, теряет память, речь и погибает в мучениях. Медицина пока способна лишь облегчить физические страдания больного, но не исцелить его.

Рецессивный ген – один в поле не воин. Его носитель может быть абсолютно здоровым человеком, благополучно прожить жизнь и передать дефектный ген детям по наследству. До тех пор, пока действие «вредного» рецессивного гена будет подавляться нормальным геном, полученным от другого родителя, болезнь не проявится. Если же по воле случая родители окажутся носителями одного и того же «вредного» рецессивного гена, угроза рождения больного потомства становится реальной. Вероятность такого исхода повышается в десятки раз, если в брак вступают родственники, которые могли унаследовать дефектный ген от своего общего предка. Именно так наследуются многие недуги: глухонемота, альбинизм, болезни нервной системы и т.д. В потомстве супругов, связанных кровным родством, увеличивается риск не только возникновения наследственных заболеваний, но и мертворождений, выкидышей, врожденных пороков развития.

Разная форма ушной раковины: при генетических нарушениях – а, б; норма – в

Разная форма ушной раковины: при генетических нарушениях – а, б; норма – в

Близнецовый метод, введенный в генетику английским антропологом и психологом Ф.Гальтоном, основан на сравнении близнецов. Этот метод позволяет определить роль генотипа, а также оценить влияние внешних факторов, таких, например, как обучение, воспитание и т.п., в наследовании признаков.

Близнецы бывают однояйцевые и разнояйцевые. Однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки. Они всегда одного пола, поразительно похожие, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев, их путают даже родители, а собаки не различают по запаху. Только у них пересадки органов проходят всегда успешно. На долю однояйцевых у человека приходится около 40% от общего числа близнецов. Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природноклиматических условиях, интересно тем, что психические и физические различия между ними обусловлены не разными генотипами, а влиянием условий окружающей среды. Наиболее известными однояйцевыми близнецами, которые остались живы и достигли взрослого возраста, были пять сестер Дион, родившиеся в Канаде в 1934 г.

Однажды в небольшом канадском городке Калландер в редакции местной газеты раздался телефонный звонок. Мужской голос неуверенно спросил: «Извините, сколько будет стоить объявление в газете о рождении пятерых детей?» Редактор сначала не понял, о чем идет речь. Он задал несколько вопросов и онемел у трубки. Обретя снова дар речи, переспросил: «Что вы говорите? Действительно родилось сразу пять детишек?» Человек по другую сторону провода грустно подтвердил это. Это была сенсация! «Если вы говорите правду, – выкрикнул редактор, – то вам это не будет стоить ни гроша. Как ваша фамилия?» – «Оливер Дион», – ответил человек.

Началась удивительная история пятерых маленьких сестер. Их ножки были тонки, как пальцы, тельце свободно умещалось на ладони. Вес каждой был чуть больше 600 г. Врач при помощи пипетки влил им в ротики несколько капель воды с примесью рома. Повивальная бабка была уверена, что новорожденные не проживут и часа. Поэтому она в спешке опустила их в таз с водой, окрестив именами: Эмили, Мари, Сесиль, Аннет, Ивонн. Повивальная бабка была права: новорожденные не имели шанса выжить. Они появились на свет в доме бедного фермера, где не было ни электричества, ни водопровода, а в душном помещении уже жили пятеро других членов семьи.

Когда близнецам исполнилось пять месяцев, все были потрясены сообщением о том, что их родной отец собирается выставить их на Всемирной выставке в Чикаго. Вот тогда-то сестрами Дион серьезно занялись государственные власти Канады: был выстроен специальный павильон, в который были помещены пятеро сестер. Этот павильон имел десять огромных окон и галерею, с которой можно было их увидеть. Девочки стали жить как бы в вольере. С 1935 по 1943 г. по галерее прошло свыше 3 млн человек! Здесь были зрители не только из Канады, США, но и из других стран мира. Просмотр был платный, сборы шли на специально открытый счет на имя пятерых детей Дион. Из-за наплыва туристов богател город, родители же чувствовали себя обделенными. «Все богатеют на наших дочках, – жаловался отец, – а нам оставили только право продавать открытки с их изображениями...»

Дети оказались золотоносной жилой: фирмы, производящие молоко, пеленки, детскую одежду, детские присыпки, зубную пасту, платили огромные суммы за использование фотографий сестер Дион на рекламах своих товаров. Голливуд снял три фильма о них. И лишь немногие врачи и психологи предостерегали: из-за того, что девочки содержатся, как зверюшки, в клетке, они вырастут несчастливыми, некоммуникабельными.

Когда Эмили, Мари, Сесиль, Аннет, Ивонн исполнилось девять лет, власти решили выстроить в Калландере еще один большой дом и поместить туда всю семью Дион. Идея совместной жизни всей семьи оказалась неудачной. Девочки были совершенно к этому не приспособлены. Отец относился к ним раздраженно, даже сурово: он считал себя несправедливо обделенным в дележе доходов. Когда девочкам минуло шестнадцать, их отдали в интернат. Появились они там робкие, несмелые, не способные находить контакт со сверстниками и другими детьми. Три года спустя Эмили ушла в монастырь, но и там она пробыла недолго. Уже несколько лет спустя у нее стали появляться эпилептические припадки. Однажды ночью, во время очередного приступа, Эмили, лишенная врачебной помощи, умерла. Для других сестер это был страшный удар. Сразу же после смерти Эмили они начали писать книгу «Нас было пятеро», которая стала обвинительным актом не только против семьи, но, прежде всего, против властей.

Начали сбываться мрачные предсказания прозорливых людей. Сестры не были приспособлены к нормальной жизни: ни у кого из них не было профессии, они не могли найти контакта с другими людьми. Выросшие вместе, они умели дружить только друг с другом. В тридцать лет умерла Мари. После неудачного замужества она одиноко жила в Монреале, где и умерла внезапно. Аннет и Сесиль также не имели счастья в замужестве. Сильно привязанные друг к другу, они проводили много времени в разговорах по телефону или во взаимных визитах, во время которых с тоской вспоминали о том времени, когда их было пятеро.

У Сесиль родились близнецы, но один из двойняшек вскоре умер. Через три года она овдовела. У Аннет было четверо детей. Ивонн пыталась стать монахиней, но не ужилась в монастыре и жила совсем одна. Такова печальная судьба сестер Дион.

Замечательное исследование было проведено в польском городе Гданьске, где 12 мая 1971 г. в клинике Гданьской медицинской академии появились на свет пять близнецов. С момента рождения заботу о них взял на себя Педиатрический институт. Лишь спустя два с половиной месяца малыши отправились домой. В три года Адам, Петр, Роман, Агнешка и Эва пошли в детский сад, а в мае 1978 г. близнецы стали учениками гданьской средней школы № 15. В школе все пятеро быстро вошли в коллектив, у них было много друзей. Они доброжелательны не только по отношению друг к другу, но и ко всем одноклассникам. Дети выросли коммуникабельными, здоровыми, добрыми. Вот такие разные судьбы у канадских и польских близнецов.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении структуры и числа хромосом. Делящиеся лейкоциты фиксируют, окрашивают и рассматривают под микроскопом. При этом можно определить отклонения от нормы как по числу хромосом, так и в структуре каждой хромосомы.

Первые полные сведения о числе и структуре хромосом были получены в 1956 г. шведскими учеными Дж.Тийо и А.Леваном. Они установили, что нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, из них 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом.

Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний. При отсутствии одной Х-хромосомы у женщин развивается синдром Шерешевского–Тернера (генотип: 44 + Х0 = 45). Эта болезнь впервые была описана советским эндокринологом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а затем более детально изучена Тернером в 1938 г. При рождении ребенок внешне выглядит как девочка, при этом часто у него имеются бросающиеся в глаза отечности на тыльной стороне рук и ног. На первом году жизни отечность постепенно исчезает. Взрослые женщины обычно низкорослы, менее 140 см, и имеют крыловидные складки на шее. Яичники недоразвиты и представляют полоску соединительной ткани. Бесплодны.

Теперь хорошо известно, что в 45–60 случаев из 100 самопроизвольных абортов мы имеем дело с хромосомными аномалиями. По причинам, еще не выясненным, наиболее распространенной аномалией (примерно 20% всех самопроизвольных абортов) является синдром Шерешевского–Тернера.

Наличие лишней Ххромосомы у мужчин (генотип: 44 + ХХY = 47) приводит к болезни Кляйнфельтера. В 1942 г. американский врач Кляйнфельтер описал группу из девяти мужчин с ненормально развитыми молочными железами, очень маленькими семенниками и отсутствием сперматозоидов. Мужчины, страдающие этой болезнью, как правило, бывают ростом выше нормального, отстают в интеллектуальном отношении. Нередко они способны на преступления и половые извращения, и многие из них, в конце концов, оказываются в психиатрических больницах или тюрьмах. Почти все они страдают бесплодием. Синдром Кляйнфельтера проявляется и у мужчин с генотипами 44 + ХХХY = 48 и 44 +
+ ХХХХY = 49. Такие мужчины способны на жестокие поступки, очень агрессивны.

Наличие лишней 21-й хромосомы можно наблюдать под микроскопом. Впервые эту аномалию обнаружил французский врач Лежен с коллегами в 1959 г. Связанная с ней болезнь была описана в XIX в. английским врачом Л.Дауном и получила название синдрома Дауна. Она характеризуется слабоумием, уродливым телосложением, монголоидным разрезом глаз. Мутацию, приводящую к синдрому Дауна, вызывают мутагены, проникающие в организм с пищей или воздухом. Наиболее широко распространенными мутагенами являются химические соединения, которые входят в состав табачного дыма. Поэтому у курильщиков чаще рождаются дети с синдромом Дауна. Возраст матери небезразличен для здоровья ребенка, и чем он больше, тем чаще возникают врожденные аномалии развития.

Гораздо реже, чем синдром Дауна, встречается синдром Эдвардса. У таких больных имеется лишняя хромосома в 18-й паре. Лишняя 18я хромосома вызывает умственную отсталость, дефекты ушей, глаз, рук, головы.

Наличие лишней 13-й хромосомы приводит к синдрому Патау, который был описан в 1960 г. Заболевание сопровождается умственной отсталостью, маленькой головой, аномалиями развития ушей и глаз, волчьей пастью, заячьей губой, наличием лишнего пальца на каждой руке, а также другими аномалиями. Такие дети, как правило, погибают в возрасте до одного года.

Нарушение целостности хотя бы одной хромосомы приводит также к тяжелым последствиям. Синдром «кошачьего крика», связанный с делецией короткого плеча 5й хромосомы, описан в 1963 г. Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: поперечная складка у внутреннего угла глаза, уши неправильной формы и низко расположены, короткая шея, часты пороки развития сердца. Большинство детей умирают в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.

Укорочение одной хромосомы из 22-й пары приводит к заболеванию крови – злокачественному миелолейкозу (белокровие).

Биохимический метод основан на изучении наследственно обусловленного обмена веществ. Причиной нарушения обмена веществ является изменение активности определенных ферментов. Примером нарушения аминокислотного обмена является альбинизм, обусловленный дефектом фермента тирозиназы, изза которого блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, который вызывает у них воспалительные заболевания кожи.

Фенилкетонурия (нарушение аминокислотного обмена) – наследственное заболевание, связанное с накоплением фенилаланина изза отсутствия фермента, переводящего его в тирозин. Фенилаланин окисляется в фенилпировиноградную кислоту, которая выделяется с мочой. Частота этого заболевания составляет 1 : 5600. У больного ребенка развиваются судороги, дерматиты, от него исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Для диагностики заболевания используют пробу Феллинга: к 2–5 мл свежей мочи добавляют 10 капель 10% раствора FeCl3. Появление синезеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания. Лечение состоит в соблюдении специально подобранной диеты.

При галактоземии (нарушении углеводного обмена) в крови накапливается галактоза, что тормозит всасывание глюкозы. Если из пищи исключают молоко, являющееся источником галактозы, ребенок выживает. У больных отсутствует фермент галактозидаза, что можно определить при химическом анализе крови. Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройством пищеварения, печень увеличивается, обнаруживается помутнение хрусталика. При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени.

Болезнь Ниманна–Пика связана с накоплением сфингомиелина в мозге, печени. Заболевание развивается в раннем детском возрасте и проявляется в отказе от еды, появлении рвоты, увеличении живота, печени, селезенки. У больных отмечаются мышечная слабость, судороги, снижается слух и зрение. Дети погибают в раннем возрасте.

Из описанных к настоящему времени 4 тыс. наследственных заболеваний достаточно хорошо изучены около 600. Использование различных методов позволяет выявить закономерности наследования признаков у человека в норме и при различных патологиях. Благодаря этому в последние годы стало возможным предупреждение появления на свет детей с врожденными дефектами с помощью дородовой диагностики. Во многих странах мира, в том числе и в России, существует сеть учреждений, обеспечивающих медикогенетическое консультирование населения. В первую очередь их услугами должны пользоваться молодожены, у которых имеются генетически неблагополучные родтвенники. Генетическая консультация обязательна при вступлении в брак родственников, лиц старше 30 лет, а также работающих на производстве с вредными условиями труда. Врачи и генетики смогут обеспечить снижение риска рождения генетически неполноценного потомства.

 

Рейтинг@Mail.ru
Рейтинг@Mail.ru