Нобелевская премия 2000 г. по физиологии и медицине

В 2000 г. Нобелевская премия отметила свой столетний юбилей, и, видимо, это определило выбор Нобелевского комитета, присудившего премии ученым за исследования, выполненные много лет назад. Лауреатами премии по физиологии и медицине стали трое ученых – швед Арвид Карлссон и американцы

Пол Грингард и Эрик Кендал.

Арвиду Карлссону 77 лет. С 1959 по 1989 г. он был профессором фармакологии Гетеборгского университета и вот уже 11 лет формально на пенсии. Однако его трудно назвать пенсионером. Два года назад он основал биотехнологическую фирму, в основе деятельности которой (как и многих других фармакологических концернов и фирм) лежит открытие, сделанное самим Карлссоном много лет назад. Тогда, в конце 1950-х гг., он занимался изучением механизмов передачи сигналов между нейронами головного мозга и обнаружил, что важная роль в этом процессе принадлежит дофамину (C8H11NO2) – веществу, выполняющему функцию нейромедиатора, т.е. химического посредника при передаче нервного импульса. До работ Карлссона считалось, что дофамин является промежуточным продуктом при синтезе адреналина, норадреналина и меланина и не обладает собственной нейрофизиологической активностью.

Карлссон установил, что дофамин синтезируется в базальных ядрах головного мозга. В одном из ключевых экспериментов Карлссон вводил в мозг кролика фермент, разрушающий норадреналин. Это приводило к временному ступору животного, который снимался введением в мозг L-допа – соединения, которое превращается в мозгу в дофамин. По существовавшим тогда представлениям после такой инъекции должен был восстанавливаться нормальный уровень норадреналина, но как раз это соединение обнаружить в мозге не удалось. Таким образом было установлено, что дофамин непосредственно участвует в регуляции моторных функций организма.

Дальнейшие исследования показали, что дефицит дофамина вызывает двигательные нарушения, типичные для болезни Паркинсона, а само заболевание связано с дегенерацией нейронов, секретирующих дофамин. Избыток дофамина также вреден – он вызывает галлюцинации, мании и депрессии, характерные для шизофрении. Именно благодаря исследованиям Карлссона медицина располагает сегодня лекарственными средствами (включая знаменитый прозак) для борьбы с этими заболеваниями. Карлссон заявил: «В борьбе с болезнью Паркинсона уже удалось достичь огромных успехов. А сейчас мы завершаем работу над препаратом, который должен выйти на рынок уже в ближайшие годы. Это лекарство позволит существенно облегчить состояние многих пациентов».

Второй лауреат – 74-летний Пол Грингард. Свою научную деятельность он начал в 1948 г. в университете Джонса Хопкинса в Балтиморе (штат Мэриленд). Двумя десятилетиями позже Грингард стал профессором фармакологии и психиатрии Йельского университета в городе Нью-Хейвене, а с 1983 г. работает в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке. Около 40 лет назад Грингард занялся изучением механизмов передачи нервных импульсов, и в частности роли нейромедиаторов в преобразовании химических сигналов в электрические и обратно. Эти преобразования происходят в синапсах – местах контакта мембран двух нервных клеток. Достигнув синапса, электрический импульс вызывает выделение специфического для данного нейрона нейромедиатора, например дофамина, серотонина или норадреналина. Нейромедиатор воздействует на рецептор другого нейрона, приводя к генерации электрического сигнала.

До работ Грингарда считалось, что нейромедиатор сам по себе вызывает все изменения в постсинаптической мембране. Изучая цепи сложных биохимических реакций, Грингард установил, что в передаче нервного импульса особую роль играют так называемые вторичные мессенджеры, которые активируют ферменты, присоединяющие фосфатную группу к определенным клеточным белкам. Фосфорилирование белков (включение в молекулу белка остатка фосфорной кислоты), в свою очередь, запускает целый каскад реакций, приводящих к изменениям свойств нервной клетки – например, у нее может повыситься или понизиться порог чувствительности к электрическим стимулам. К настоящему времени Грингард и его коллеги идентифицировали уже более 100 белков в клетках головного мозга, которые фосфорилируются в результате воздействия нейромедиаторов. Один из этих белков является основным в каскаде фосфорилирования, вызываемом дофамином.

Изучению функционирования синапсов посвятил свою жизнь и третий лауреат – 70-летний Эрик Кендал. В 1939 г., когда гитлеровские войска оккупировали Австрию, его родители бежали вместе с детьми в США. Эрик Кендал вырос в Нью-Йорке в крайней нищете. Но, несмотря на это, ему удалось поступить сначала в Гарвардский университет, где он изучал историю и литературу, а затем в Нью-Йоркский университет, где окончательно выбрал своей специальностью медицину (психиатрию).

В конце 50-х гг. Кендал, работая в качестве молодого специалиста в Национальных институтах здоровья в Бетезде, заинтересовался процессами обучения и запоминания. Он вспоминает, что его работы по исследованию электрической активности гиппокампа кошки, проведенные в то время, позволили опубликовать ряд «очень неплохих статей». Однако мозг кошки – слишком сложная система для изучения. Поэтому он переехал в Париж для проведения совместных исследований на «морском зайце» – улитке аплизии (Aplysia) – с Ладиславом Тауком, экспертом в этой области. Аплизия знаменита тем, что ее нервная система состоит всего из 20 тыс. очень крупных нейронов, электрическую активность которых легко регистрировать.

В 1965 г. Кендал вернулся в Нью-Йорк, и с 1974 г. он – директор Центра нейробиологии при Колумбийском университете в Нью-Йорке.

Экспериментируя с аплизией, ученый показал, что реакции ее нейронов на различные стимулы, такие как укол или электрический удар, усиливаются в соответствии с длительностью и интенсивностью стимула. Эта повышенная чувствительность могла сохраняться несколько дней или недель, т.е. соотвествовала результату обучения или запоминанию. В целом слабые стимулы, запоминались в кратковременной памяти, а сильные – в долговременной.

В дальнейшем Кендалу удалось выяснить, какие факторы влияют на эффективность синапсов и каковы механизмы кратковременной и долговременной памяти. Кендал заявил: «Мы наблюдали за мозгом животного в процессе обучения. На примере этого достаточно примитивного организма – моллюска, которого я исследую вот уже более 30 лет, – нам удалось выяснить основы процесса обучения: как в мозге животных откладываются воспоминания. Оказалось, что и количество бляшек в нервных окончаниях, и количество контактных зон между отдельными нейронами изменчиво. И это очень важно для накопления информации в мозге».

Проведя часть работ совместно с Грингардом, Кендал показал, что кратковременная память обусловлена фосфорилированием белков, образующих в клеточных мембранах ионные каналы, через которые могут проходить ионы кальция и другие ионы, участвующие в передаче нервного импульса. А долговременную память обеспечивает синтез новых белков, запускаемый в результате воздействия сильных стимулов. Эти белки изменяют форму синапса и его чувствительность к последующим стимулам. Так была разрешена загадка, остававшаяся нерешенной в течение многих лет: почему для долговременной памяти необходим синтез белков, а для кратковременной – нет?

В 90-е гг. Кендал провел ряд экспериментов на мышах и доказал, что механизмы, обнаруженные у улиток, действуют и у млекопитающих. Более того, ученому удалось обнаружить соединение, выполняющее роль своего рода переключателя между кратковременной и долговременной памятью.

На вопрос, как Нобелевская премия скажется на их жизни, все три лауреата ответили, что они надеются, что эффект будет минимальным. Кендал, например, заявил: «Я постараюсь, чтобы моя жизнь не изменилась. Она мне нравится такой, какая есть».