С.Ю. АФОНЬКИН

Окончание. См. No 33, 34, 35/2001

Врожденные заболевания костной и мышечной систем органов и тканей человека

В средние века новорожденных с «заячьей губой» и «волчьей пастью» сторонились как прокаженных, а ученые мужи того времени полагали даже, что такие дети в чем-то сродни животным. Да и в наше время малышу с подобным лицевым дефектом приходится в жизни непросто. Ему трудно рассчитывать на непредвзятое отношение окружающих. Вместе с тем исправить эти дефекты можно с помощью пластических операций. Важно лишь пораньше начать лечение.

Специалисты расходятся во мнении, в каком возрасте проводить операции. Одни предпочитают делать операцию грудничкам (в 3–6 месяцев), другие – в более поздние сроки. В любом случае лечение маленького пациента с челюстно-лицевыми аномалиями должно быть закончено к шестилетнему возрасту.

Хирургические операции делаются, как правило, в несколько этапов, число которых зависит от степени выраженности патологии. В одних случаях достаточно 2–3 вмешательств, в других требуется 7 и более. При этом полностью избежать послеоперационного рубца нельзя, несмотря на все усилия пластических хирургов.

Причины возникновения челюстно-лицевых аномалий у человека до сих пор изучены недостаточно. Уже довольно давно специалисты высказывают предположение о том, что развитие подобных заболеваний связано с курением женщины во время беременности. Этот вывод подтвержден учеными из Мичиганского университета, исследовавшими более чем 2 тыс. беременностей, завершившихся рождением детей с грубыми лицевыми аномалиями. Оказалось, что вероятность рождения ребенка с расщелинами губы и неба у курившей во время беременности женщины зависит от количества выкуриваемых ею сигарет. Если беременная выкуривает 1–10 сигарет в день, то риск возникновения врожденных дефектов челюстно-лицевой области у ее ребенка на 30% выше, чем у ребенка некурящей женщины. Если же количество выкуриваемых ежедневно сигарет превышает 21, то такая вероятность увеличивается до 70%.

Ученые полагают, что наиболее действенным способом снижения количества детей с врожденными расщелинами губы и неба является борьба с курением беременных женщин. Кроме того, по мнению специалистов, широкая и эффективная пропаганда вреда курения будущих матерей позволит реально сократить количество мертворожденных, недоношенных и маловесных детей.

Любопытно, что «волчья пасть» – врожденный дефект, который свойствен не только человеку. Профессиональные собаководы прекрасно знают, что порой часть щенков в пометах приходится браковать именно из-за этой аномалии. Ясно, что курение тут ни при чем. Щенок с таким дефектом постоянно захлебывается при сосании, молоко частично вытекает через ноздри... В общем, картина грустная. Щенки с «волчьей пастью» обычно погибают в возрасте до 5 дней, поэтому их рекомендуют уничтожать при рождении, как это ни печально звучит.

Скорее всего, «волчья пасть» является сбоем развития костной системы, причиной которого с большей вероятностью можно считать различные негативные воздействия, в том числе и курение у человека.

До сих пор не найден единственный ген, который отвечал бы за подобную аномалию. Скорее всего, за наследование «волчьей пасти» отвечают сразу несколько генов (так называемое полигенное наследование). Поэтому если в семье уже есть ребенок с «заячьей губой», родители, прежде чем решиться на второго, должны пройти медико-генетическое консультирование.

Синдром Марфана. Секреты Андерсена, Паганини и Чуковского

Дефекты некоторых генов, влияющих на образование и развитие соединительной ткани у человека, нередко приводят к непропорциональному гигантизму. Болезнь эта была описана в 1896 г. французским педиатром А.Марфаном. При наиболее ярком проявлении этой доминантной особенности на свет появляются люди с очень длинными руками и ногами и относительно коротким туловищем. Их вытянутые пальцы напоминают лапы огромного паука. Отсюда образное название этой диспропорции – арахнодактилия (от греч. dactyl – палец и Arachna – женщина, по легенде, превращенная Афиной в паука). Люди с подобными дефектами необычайно худы, их грудная клетка бывает деформирована, хрусталик глаза смещен.

Такая аномалия носит название синдрома Марфана и считается полулетальной, поскольку связана с пороками сердца. Синдром вызван наследственным пороком развития соединительной ткани и характеризуется также поражением опорно-двигательного аппарата, глаз и внутренних органов. Первопричины таких пороков недостаточно изучены.

Нередко люди с арахнодактилией умирают от аневризмы аорты – самый крупный сосуд, выходящий из правого желудочка сердца, не выдерживает давления выбрасываемой в него крови. Люди, у которых этот синдром проявляется не со всей жестокостью, доживают до зрелых лет. По счастью синдром Марфана встречается достаточно редко. Специалисты оценивают вероятность его появления как 1/50000.

Единственная компенсация, которую люди с синдромом Марфана получают от судьбы за свой порок, – повышенное содержание адреналина в крови. Как известно, этот гормон вырабатывается надпочечниками и выбрасывается в кровяное русло в момент опасности. В результате многие параметры человеческого организма (сердцебиение, давление крови) приводятся, так сказать, в боевую готовность. Таким образом, люди с синдромом Марфана всю жизнь находятся в возбужденном состоянии: адреналин постоянно подстегивает нервную систему и делает их невероятными трудоголиками.

Синдромом Марфана страдали несколько всемирно известных личностей, отличавшихся необычайной работоспособностью. Таков был лесоруб Авраам Линкольн, который благодаря постоянному самообразованию, выдающимся способностям и, главное, потрясающему трудолюбию стал президентом США. Он обладал высоким ростом – 193 см, огромными стопами и кистями рук, маленькой грудной клеткой и длинными гибкими пальцами – типичное телосложение при синдроме Марфана.

Очень похож на Линкольна по физическому складу был сын полунищего сапожника, ставший позже великим писателем XIX в., Ганс Христиан Андерсен. Его необычайное трудолюбие проявилась еще в школе. Свои литературные произведения он переписывал до десяти раз, добиваясь в конечном счете виртуозной точности и одновременно легкости стиля.

Г.Х. Андерсен

Современники так описывали его внешность: «Он был высок, худощав и крайне своеобразен по осанке и движениям. Руки и ноги его были несоразмерно длинны и тонки, кисти рук широки и плоски, а ступни ног таких огромных размеров, что ему, вероятно, никогда не приходилось беспокоиться, что кто-нибудь подменит его калоши. Нос его был так называемой римской формы, но тоже несоразмерно велик и как-то особенно выдавался вперед».

Нервное напряжение, в котором, по-видимому, постоянно находился этот талантливый человек, порождало у него множество страхов. Он боялся заболеть холерой, пострадать от пожара, попасть в аварию, потерять важные документы, принять не ту дозу лекарства...

История знает случай, когда длинные, тонкие пальцы человека с синдромом Марфана вместе с впечатляющей работоспособностью помогли их обладателю сделать фантастическую карьеру. Речь идет о знаменитом скрипаче Никколо Паганини. Гете и Бальзак так описывают его внешность в своих воспоминаниях: мертвенно-бледное, как будто вылепленное из воска лицо, глубоко запавшие глаза, худоба, угловатые движения и, самое главное, тонкие сверхгибкие пальцы, какой-то невероятной длины, как будто вдвое длиннее, чем у обычных людей. Эта чисто морфологическая особенность позволяла ему творить со скрипкой настоящие чудеса.

Н. Паганини

В толпе, слушавшей импровизации Паганини на римских улицах, одни говорили, что он в сговоре с дьяволом, другие – что его искусство является музыкой небес, в которой звучат ангельские голоса. Он играл так, что слушателям казалось, будто где-то спрятана вторая скрипка, играющая одновременно с первой. Многие вплоть до XX в. верили слухам, что в молодости Никколо прибег к помощи хирурга, который сделал ему операцию, чтобы повысить гибкость рук. Теперь-то мы знаем, что, скорее всего, своим данными он был обязан редкому генетическому отклонению.

Впервые на связь мастерства Паганини с синдромом Марфана указал американский врач Майрон Шенфельд в статье, опубликованной в «Журнале Американской медицинской ассоциации». Он указал, что описание внешности Паганини – бледная кожа, глубоко посаженные глаза, худое тело, неловкие движения, «паучьи» пальцы – абсолютно точно совпадает с описанием облика людей с синдромом Марфана. Как известно, в конце своей жизни великий музыкант почти лишился голоса. Это лишнее свидетельство в пользу того, что у Паганини был синдром Марфана, поскольку нередким осложнением этой болезни является сильная хрипота или даже потеря голоса, вызванная параличом верхнего гортанного нерва.

Сохранился дневник врача, который лечил Паганини. Сделанные в нем записи подтверждают классические симптомы синдрома Марфана: астеническое сложение, явно выраженный сколиоз, «птичье» выражение лица, узкий череп, выступающий или срезанный подбородок, глаза с синими склерами, разболтанность суставов, диспропорции в величине туловища и конечностей, кисти и стопы длинные с тонкими «паукообразными» пальцами. Не удивительно, что не только игра Паганини, но и сама его необычная внешность производили впечатление на его современников, рождая подчас самые немыслимые легенды о музыканте.

Надо заметить, что сам по себе синдром Марфана не располагает к музыкальной одаренности. За исключением Паганини, среди больных с этим синдромом не было выдающихся музыкантов. Что же касается Паганини, то болезнь лишь придала ему большие технические возможности, а великим музыкантом, с огромным творческим наследием, включающим, кроме произведений для скрипки с другими инструментами и оркестром также более 200 пьес для гитары, он стал благодаря своему великому таланту и трудолюбию, тоже косвенно связанному с синдромом Марфана.

Наверняка вы припомните еще двоих знаменитых длинных, нескладных и талантливых «носачей». Это Шарль де Голль и Корней Иванович Чуковский. Деятельный характер будущего президента Франции настолько ярко проявлялся еще в молодости, что многие из его сослуживцев по армии до Второй мировой войны уже тогда прочили его в генералиссимусы. Голова де Голля всегда возвышалась над морем касок и беретов марширующих солдат. Вместе с тем, сидя за столом, он казался вполне обычным человеком. Секрет крылся в его непропорциональном сложении, столь характерном для синдрома Марфана.

К.И. Чуковский

Выше всех в толпе был и любимый детьми автор «Мухи-цокотухи», «Мойдодыра» и «Тараканища». Его длиннорукость, длинноногость, большеносость и общую нескладность фигуры многократно обыгрывали в шаржах. «Я всю жизнь работаю. Как вол! Как трактор!» – писал о себе Корней Иванович. И это действительно было так, хотя его титаническая работоспособность для многих читателей детских стихов писателя, не знакомых с его многочисленными специальными литературоведческими статьями и переводами, оставалась скрытой. Как и Ганс Христиан Андерсен, Чуковский многократно переделывал каждую свою строчку. «Никогда я не наблюдал, чтобы кому-нибудь другому с таким трудом давалась сама техника писания», – замечал он про себя.

Из наших современников синдромом Марфана, возможно, страдал биолог Г.В. Никольский. Ко времени окончания Московского университета он имел уже пять печатных трудов. За 30 последующих лет работы число его печатных публикаций превысило 300, причем среди них было около десяти книг. Такой потрясающей работоспособностью может похвастаться далеко не каждый даже очень способный ученый! Можно ли после этого утверждать, что любые обусловленные генами нарушения в развития являются безусловно вредными?

Мышечные дистрофии

Мышечная система является самой крупной системой органов в теле человека. Еще в древности люди подметили, что перекатывающиеся упругие мышцы похожи на шныряющих под кожей мышек, поэтому они назвали такие образования мускулами (от лат. musculus – мышка). Мышца похожа на сплетенный из волокон канат. Сверху она покрыта защитной оболочкой из соединительной ткани. Каждое волокно мышцы состоит из тончайших белковых нитей – миофибрилл (от греч. myos – мышь, мышца и лат. fibra – волокно).

Основой миофибрилл являются два белка – актин и миозин. Каждая миофибрилла состоит примерно из 2,5 тыс. белковых нитей актина и миозина. Во время сокращения мышцы они не укорачиваются, а лишь скользят друг по другу. В результате длина мышцы становится меньше, она сокращается. Представить, как происходит такой процесс, легко, если вставить пальцы одной руки между пальцами другой, держа ладони в одной плоскости.

Мышца сокращается только в том случае, если получает от нервной системы слабые сигналы – электрические импульсы. Роль нервов в сокращении мышц была впервые замечена еще древнеримским врачом Клавдием Галеном, который изучал анатомию в школах гладиаторов. Там-то он и подметил, что повреждение нервов часто приводит к потере мышечной подвижности.

Время подтвердило этот вывод. Теперь мы знаем, что для сокращения мышечное волокно оно должно получить нервный сигнал. В результате внутри волокна из специальных мембранных емкостей высвобождаются ионы кальция, которые стимулируют актин и миозин ко взаимному скольжению. Роль электрохимической изоляции мышечного волокна играет специальная оболочка – сарколемма. Запомните этот термин. Он нам еще пригодится!

У каждого человека ровно столько мышц, сколько и у Арнольда Шварценеггера, различается лишь их сила. Она зависит от числа мышечных волокон, входящих в состав мышцы, и от интенсивности приходящих к ним нервных сигналов. Такие сигналы поступают к мышцам всегда, даже во время сна. В результате каждая наша мышца постоянно находится в состоянии тонуса (от греч. tonos – напряжение), т.е. слегка напряжена. Тонус мышц исчезает только после кончины человека.

Школьные знания из области анатомии и физиологии мышц позволяют сделать следующий вывод. Врожденные дефекты мышечной системы могут возникать как в результате дефектов мышечных белков, так и вследствие нарушений иннервации разных групп мышц. Нервно-мышечные заболевания, следствием которых является их быстрая утомляемость, слабость, снижение мышечного тонуса и даже атрофия, называются миопатиями. Рассмотрим некоторые врожденные формы таких недугов.

Наиболее распространенным наследственным нервно-мышечным заболеванием человека является мышечная дистрофия Дюшенна. Ее частота среди новорожденных мальчиков составляет около 1/5000.

Причиной дистрофии этого типа являются мутации в одном единственном гене. Он хранит информацию о строении белка, весьма образно названного дистрофином. Этот белок входит в состав сарколеммы (оболочки) мышечных волокон, обеспечивая стабильность этой своеобразной изолирующей упаковки мышц. Дефектный белок не в состоянии выполнять эту функцию, следствием чего является нарушение целостности мембраны. Это приводит к дегенерации мышечных волокон.

Мембраны мышц становятся проницаемыми, словно дырявый полиэтиленовый пакет. Это приводит к оттоку ферментов из мышц в сыворотку крови. На начальной стадии заболевания дегенерация мышечных волокон еще компенсируется активной регенерацией мышечных фибрилл благодаря делению и слиянию вспомогательных клеток. Однако с возрастом компенсация становится все менее эффективной, мышечная слабость прогрессирует. Мышцы постепенно замещаются фиброзной и жировой тканью. Мальчики к 12 годам уже оказываются прикованы к креслу-каталке. Смерть при мышечной дистрофии Дюшенна обычно наступает в возрасте около 30 лет в результате нарушения работы сердца и диафрагмы.

Ген дистрофина является самым большим из известных генов человека и составляет почти 0,1% всей его ДНК. Он находится в Х-хромосоме. В результате наследование дистрофии Дюшенна сцеплено с полом. Страдают от этого недуга в основном мальчики. Ген дистрофина работает не только в клетках мышц, но и во многих тканях, в головном мозге, в сетчатке и в клетках потовых и слюнных желез. Однако в первую очередь дефект в его работе проявляется именно в мышцах.

Обычно у детей мышечная дистрофия Дюшенна начинается в 3–5 лет с атрофии мышц таза и бедер и одновременного утолщения (псевдогипертрофии) икроножных мышц голени, реже дельтовидных или ягодичных. Постепенно начинают атрофироваться мышцы плечевого пояса и рук. У детей вначале нарушается походка, она становится «утиной», возникают проблемы при подъеме по лестнице. У многих нарушается сердечный ритм за счет увеличения размеров сердца.

Поставить ребенку диагноз «мышечная дистрофия Дюшенна» можно задолго до проявления первых признаков заболевания по высокому уровню активности особого фермента – сывороточной креатинкиназы. Женщины-носительницы аномального гена дистрофина часто не обнаруживают описанных выше проявлений заболевания, хотя уровень креатинкиназы у них обычно повышен. По этому признаку можно обнаружить женщин-носительниц дефектного гена дистрофина.

Менее злокачественно развивается миодистрофия Беккера. Причина ее та же – дефект белка дистрофина. Однако при миодистрофии Беккера, в отличие от миодистрофии Дюшенна, этот белок все же продолжает работать, хотя и хуже, чем в норме.

Миодистрофия Беккера развивается медленно, особенно у низкорослых детей. Многие годы они сохраняют удовлетворительное физическое состояние, и только сопутствующие заболевания и травмы приковывают их к инвалидной коляске. Дистрофия Беккера менее распространена, чем миодистрофия Дюшенна.

Помимо миодистрофий Дюшенна и Беккера существует еще несколько форм врожденных миопатий. Например, юношеская форма миопатии Эрба–Рота возникает в возрасте
10–20 лет, когда начинается атрофия мышц плечевого пояса и рук, а затем — тазового пояса и ног. Во время ходьбы больной переваливается с выпяченным вперед животом и отодвинутой назад грудной клеткой. Чтобы встать из положения лежа, ему надо повернуться на бок и, опираясь руками на бедра, постепенно поднять свое туловище. Болезнь со временем медленно прогрессирует.

Существует плече-лопаточно-лицевая форма миодистрофии (Ландузи-Дежерина), которая может начаться в возрасте от 6 до 52 лет (чаще в 10–15 лет). Для нее характерны поражение мышц лица и постепенная атрофия мышц плечевого пояса, туловища и конечностей. На ранних стадиях болезни веки плохо смыкаются, не закрываются полностью. Губы также не смыкаются, что создает проблемы с дикцией и невозможность надуть щеки. Заболевание протекает медленно. Долгое время больной может передвигаться и сохранять трудоспособность, а затем через 15–25 лет постепенно начинают атрофироваться мышцы тазового пояса и ног, что затрудняет передвижение.

При невральной амиотрофии Шарко–Мари происходит постепенная атрофия мелких мышц стоп, затем атрофируются мышцы голеней и нижней части бедер. Мышцы средней и верхней частей бедер при этом не изменяются, и бедро приобретает форму бутылки, опрокинутой горлышком вниз. Затем постепенно атрофируются мышцы кистей рук и предплечий. Мышцы туловища, плечевого пояса и лица не поражаются. Заболевание возникает в возрасте 18–25 лет, медленно прогрессирует и стабилизируется. В его основе лежит нарушение иннервации соответствующих групп мышц.

Снижение тонуса мышц называют амиотонией. При врожденной амиотонии Оппенгейма мышцы новорожденного недоразвиты, их дистрофия является вторичной. У новорожденных болезнь не прогрессирует, но респираторные инфекции могут вызвать в этом случае серьезное воспаление, которое нередко приводит к смерти на первом году жизни. С возрастом двигательная функция мышц при амиотонии Оппенгейма улучшается.

Лечение мышечных дистрофий направлено на замедление дистрофических процессов в мышцах, а при возможности – на их полное прекращение. К сожалению, радикального метода лечения миодистрофий пока нет. Некоторые надежды вселяет генная терапия, которая начинает медленно внедряться в медицинскую практику. Для лечения миодистрофий применяют витамин В1, внутримышечные инъекции аденозинтрифосфата (АТФ), делают переливание крови. Из народных средств применяют проросшие зерна пшеницы, ржи, пчелиное маточное молочко, траву спорыша, хвоща полевого, льнянку обыкновенную, женьшень, корневища топинамбура.

Известно, что врожденные мышечные дистрофии бывают не только у людей. Например, собаки породы золотистый ретривер часто являются носителями дефектного гена белка дистрофина. При этом у них развиваются типичные клинические проявления дистрофии Дюшенна. Таких собак экспериментаторы давно используют в качестве модельных объектов для изучения особенностей течения данного заболевания и поисков способов его лечения. Аналогичная ситуация с дефектным геном дистрофина возникает и у некоторых кошек. Нередко эти несчастные животные погибают в результате нарушений работы мышц диафрагмы. Генетики вывели даже особую линию лабораторных мышей с точечной мутацией в гене дистрофина. Оказывается, таким мышам можно помочь, вводя в их мышцы здоровые эмбриональные мышечные клетки.

Аналогичные эксперименты проводят и на больных людях. Суть метода заключается в получении мышечных клеток от здорового донора. Затем их подращивают вне организма (in vitro) и вводят в мышцы больного. Стоимость такой операции составляет около 150 тыс. долларов США. Такие опыты были проведены в шести независимых исследовательских лабораториях, а результаты доложены в Париже в 1999 г. К сожалению, ведущие авторитеты в области биологии мышц и миодистрофий на данном этапе считают этот метод абсолютно неэффективным.

Как известно, иммунная система человека отторгает чужеродные (аллогенные) клетки и ткани. С этой проблемой и сталкиваются исследователи, пытаясь помочь больным миодистрофией. Возможно, прогресс в этой области будет достигнут, когда в дело пойдут эмбриональные клетки, еще не имеют специфических белковых меток, по которым иммунная система распознает «чужаков».

Другой возможный путь – пересадка собственных стволовых клеток, полученных из костного мозга или скелетных мышц больного. При этом часть инъецированных клеток мигрирует и в скелетные мышцы, где сливается с миофибриллами, восстанавливая синтез дистрофина. Генотерапия же в данном случае пока почти бессильна. Несмотря на то что ученые умеют выделять ген дистрофина, им пока не удается доставить его по назначению, т.е. ввести в мышечные клетки, где работает его дефектная копия.

Однако ученые не опускают руки. В нашей стране исследования по генной терапии миодистрофии Дюшенна ведутся в Институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта (Санкт-Петербург) в тесном контакте с ведущими лабораториями по данной проблеме в Великобритании и Италии, а также в комплексе с другими научно-исследовательскими институтами России, в частности Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Институтом цитологии в Санкт-Петербурге, Научным центром медицинской генетики и Институтом экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге. Остается только надеяться, что в обозримом будущем эти исследования увенчаются практическим успехом.