И.Э. ЛАЛАЯНЦ

Зачем нам нужен допамин?

Допамин, или, в русской терминологии, дофамин, – это известная аминокислота тирозин, но с дополнительной гидроксильной группой –ОН.

В организме синтез всех аминокислот, из которых состоят белки, начинается с аминирования* уксусной кислоты СН₃СООН. Так получается аминокислота H₂NCH₂COOH, названная за свой сладкий вкус глицином (от греч. «гликос» – сладкий). Если один из водородов группы –CH₂– в глицине заменить на метил–CH₃, то получится метилглицин, известный как аминокислота аланин. Замена одного из водородов метильной группы в аланине на бензол в виде фенильного остатка –С₆Н₅ дает фенилаланин с весьма инертной боковой цепью, или радикалом.

Рис. 1. Локализация допаминовых нейронов в коре и подкорковых структурах мозга. Изображение получено с помощью позитронного эмиссионного томографа

Для повышения его активности ферменты клеток добавляют к фенилу гидроксильную группу –ОН. Так образуется аминокислота, которую в больших количествах обнаружили в сыре. По-гречески сыр – «тирос», поэтому аминокислоту назвали тирозином.

Тирозин в клетке стоит у «развилки» биохимических путей: в меланоцитах кожи и некоторых нервных клетках он может преобразовываться в черный пигмент меланин. Роль меланина в защите нашей кожи от ракового перерождения под действием ультрафиолета солнца неоспорима.

Но меланоциты есть и глубоко внутри мозга. Они группируются в так называемой черной субстанции ножек мозга, которые представляют собой мощный выход нашего биокомпьютера. Ножки сформированы пучками аксонов двигательных нейронов коры (мотонейронов), по которым идут команды к нервным клеткам спинного мозга о тех или иных движениях наших мышц – как произвольных, так и не очень. При отключении коры во сне мы можем разговаривать и двигать конечностями.

А бывает и наоборот, когда мы хотим, но не можем нормально двигаться. Это происходит из-за нарушений в работе мотонейронов коры, которые управляются нервными клетками подкорковых ядер. Иногда эти ядра страдают от недостатка другого производного тирозина – допамина. Название его представляет собой аббревиатуру более длинного названия «диоксифенилаланин» (отсюда наше «дофамин»; на Западе же слово «фенил» пишут латинскими буквами как phenyl, поэтому и сокращение получается «dopamin»).

Рис. 2. Гены, регулирующие развитие нервной пластинки и трубки в ходе эмбрионального развития мыши: Е 8.5, 10.5 и 12.5 – дни развития зародыша; Е – будущие глаза; М – будущий средний мозг, в ножках которого располагается черная субстанция; r1–8 – ствол мозга и продолговатый мозг; os – спинной мозг; os – глазной «стебелек»; Е 8.5 (верхний рисунок) показана исходная нервная трубка

Нейроны, которые производят из тирозина меланин и допамин, а также те клетки подкорковых образований, которые нуждаются в допамине, поучили название «допаминэргических», т.е. работающих на допамине.

По разным причинам, в том числе и генетическим, нервные клетки черной субстанции иногда начинают погибать, что приводит к снижению уровня допамина в мозге. Происходит это довольно медленно, но, к сожалению, неотвратимо. Так развивается паркинсонизм, при котором дрожат руки и голова. Это заболевание было описано еще в XVIII в. английским врачом Паркинсоном.

В конце XX в. в связи с успехами молекулярной биологии и биотехнологии выяснилось, что «сфера интересов» допамина в мозге гораздо шире. Действие допамина на клетки обусловлено наличием на их поверхности специальных допаминовых рецепторов.

Клеточные, или мембранные, рецепторы – это белковые молекулы, которые пронизывают оболочку клетки и выступают наружу, специфически связываясь с важными для клетки веществами. Например, при связывании инсулина с рецепторами в мембране клетки открываются каналы, по которым переносится глюкоза. Таким образом глюкоза «убирается» из крови в печень, мышцы и мозг.

При недостатке инсулина в результате гибели продуцирующих его клеток поджелудочной железы возникает диабет, при котором уровень глюкозы в крови очень высок. Это первый, или инсулин-зависимый, тип диабета. При этом заболевании снизить уровень глюкозы в крови помогают инъекции инсулина. Но есть и второй тип диабета, при котором инсулин не помогает. При этом заболевании поджелудочная железа не страдает и производит достаточное количество инсулина. Но мутационные «поломки» в генах приводят к тому, что инсулиновые рецепторы отсутствуют или плохо функционируют.

То же случается и с допаминовыми рецепторами, которых выделили то ли четыре, то ли пять классов (ученые спорят и пока не могут договориться). Возможно, что повреждения различных типов рецепторов играют большую роль не только при паркинсонизме, но и при шизофрении и других расстройствах эмоциональной сферы (маниях, депрессиях и т.д.). Очень важно, что допаминовые рецепторы «задействованы» при алкоголизме и никотиновой зависимости (курении), сексуальном влечении и наркомании.

Как полагают ученые, сегодня допамин – главный и основной регулятор различных функций нашего мозга, а именно: рациональной (поиски еды), социальной и эмоциональной. Считается, что именно допаминовая система мозга ответственна за центры удовольствия, во множестве открытые в 1950-е гг. в мозге у животных, которым в различные точки коры и подкорковых структур вживляли электроды. Разряд на электроды можно было подать путем нажатия на специальный рычажок, и самцы крыс нажимали на рычаг чуть ли не с десяток тысяч раз, отказываясь и от еды, и от самок.

В какой-то мере стала понятна и природа возникновения наркотических зависимостей, в частности от кокаина. Дело в том, что молекулы этого наркотика прочно связываются с допаминовыми рецепторами и так называемыми транспортерами. Последние представляют собой белковые молекулы, функция которых – убирать допамин из синаптической щели. Поясним, в чем суть дела.

Синапс – это область соединения двух нейронов. По аксону нейрона приходит электрический импульс, стимулирующий выделение в зазор между нейронами, так называемую синаптическую щель, молекул нейромедиатора, например, допамина или адреналина. Нейромедиатор связывается со своими рецепторами на мембране второго нейрона, что приводит к генерации им электрического импульса. Так происходит передача импульсов между нейронами. Избыток нейромедиатора всасывается обратно через мембрану первого нейрона посредством белков-транспортеров.

Кокаин, блокируя последние (т.е. занимая места, предназначенные для допамина), задерживает допамин в щели на целых 100 с (в норме среднее время пребывания допамина в синаптической щели не превышает 1 с!). В результате кокаин вызывает аномальную эйфорию, или «улет». Так же действуют и «экстази», и героин, и другие наркотики и стимуляторы.

Наркотики-опиоиды, к которым относятся морфин и героин, действуют на другие рецепторы, в частности на рецепторы «внутренних морфинов», или эндорфинов. Эндорфины синтезируются мозгом для регуляции чувства боли (совсем без нее мы ведь тоже не можем, поскольку мозг потеряет тогда свою охранительную функцию). Боль бывает кратковременная и длительная, а также нейрогенная, возникающая при нейрогенных воспалениях. При ее усилении снимается запрет на синтез динорфина, одного из эндорфинов, и она постепенно убывает. Так мы «свыкаемся» с болью.

Синтез динорфина блокируется особым белком, получившим название «регуляторный элемент». Если у мышей выключить ген этого белка, то они становятся почти нечувствительными к любому виду боли! По крайней мере так вели себя подопытные мыши в университете Торонто, ученые которого надеются на создание обезболивающих лекарств нового поколения. Эти препараты будут гасить боль, не вызывая привыкания, поскольку они не затрагивают рецепторы и транспортеры нейромедиаторов, регулируя активность динорфиновой системы на генетическом уровне.

Рис. 3. Компьютерная модель фрагмента допаминового рецептора, построенная по данным рентгеноструктурного анализа. Хорошо видны альфа-спираль и бета-структуры, а также соединяющие их бесструктурные фрагменты; номера соответствуют положению структурных элементов от начала белковой цепи: альфа А2–11 и бета B1–6

А пока директор Института наркологии Минздрава РФ Н.Иванец заявляет, что через специализированные клиники страны ежегодно проходит до 250 тыс. зависимых от лекарств людей. Плачевная тенденция заключается в омоложении и феминизации «контингента» этих клиник. Вот почему так важно выявить природу возникновения этих состояний. Этим объясняется и интерес ученых к допаминовой системе нашего мозга. И тут открытие следует за открытием.

Чтобы понять дальнейшее, необходимо вспомнить, что нервная система в ходе эмбрионального развития формируется как трубка из опускающихся вглубь со спинной поверхности эктодермальных клеток. Образовавшаяся трубка из верхних своих сегментов – от 9 до 12 и от 12 до 3 ч по циферблату часов – начинает «выселять» клетки будущей мезодермы, т.е. третьего зародышевого листка, который со временем формирует кровеносную и сосудистую системы, кровь с ее клеточными элементами, в том числе и лимфоцитами, костную, мышечную и выделительную системы, а также репродуктивные органы. Вот почему довольно часто ученые обнаруживают на поверхности спермиев, лимфоцитов и нейронов одни и те же белковые рецепторы. Вот почему и воспаление – «епархия» лимфоцитов и лейкоцитов – может быть нейрогенным.

В чем суть функций нервной и лимфоцитарной клеток? Они обе должны уметь различать свое и чужое. Иммунитет – это ликвидация внешней и внутренней «угрозы». Нейрон тоже призван различать изменения во внешней и внутренней средах. И если к допаминовой системе подходить именно с этой точки зрения, то становится понятным открытие, сделанное учеными университета Гонолулу, столицы далеких Гавайских островов.

Они обследовали почти 7 тыс. человек, у которых в течение 25 лет развивался паркинсонизм, и выяснили, что у людей, страдающих запорами, риск развития заболевания нервной системы почти в 3 раза выше, нежели в норме. Ученые ссылаются на то, что сам Джеймс Паркинсон писал в 1817 г. о запорах у своих пациентов. Исследование показало, что нервные клетки толстого кишечника тоже страдают от нехватки допамина. Гавайские ученые считают, что паркинсонизм представляет собой заболевание всего организма, а не только головного мозга.

Об еще одной стороне функционирования допаминовой системы написал недавно журнал Nature. В нем была опубликована статья Кнута Кампе из Лондонского университетского колледжа, который в быстрой последовательности предъявлял восьми мужчинам и стольким же женщинам фотографии различных людей. Мозговую активность, и состояние допаминовой системы в частности, исследовали с помощью функционального ЯМP (ядерного магнитного резонанса), позволяющего «видеть» живой функционирующий мозг. Добровольцев просили оценить привлекательность изображенных на фото людей. При этом выяснилось, что приятные лица стимулируют активность допаминэргических нейронов подкорковых структур полушарий.

Активность этих нервных клеток не зависела от пола человека, а также от того, кто изображен. Для людей было неважно, кто это был – Николь Кидман или Том Круз. Гораздо важнее было то, как люди на фото смотрели в камеру: если фото показывало лицо анфас, то возбуждение допаминовых нейронов было почти наполовину (точнее, на 46%) больше.

В связи с этим Кампе писал: «Люди, как и обезьяны, являются социальными животными, поэтому их мозг должен уметь давать оценку, стоит ли «связываться» с тем или иным человеком и получит ли человек в результате этой «связи» вознаграждение». Если большинству животных для установления контакта необходимо обнюхивание, то человек основную часть информации получает с помощью глаз. И опасность оценивается тем выше, чем «прямее» взгляд супротивного человека или животного (субординантные животные при встрече с вожаком или доминирующей особью отводят глаза в сторону). Недаром ядра – группы нервных клеток – всех трех пар глазодвигательных нервов располагаются в стволе мозга в непосредственной близости от черной субстанции.

Майкл Нэйдер из университета Северной Каролины поставил эксперимент на 20 самцах-макаках, изучая генетически предопределенный уровень активности рецептора допамина второго класса, на который воздействует кокаин.

Самцов в течение полутора лет выдерживали в одиночных камерах. Одни самцы имели высокий уровень активности гена, кодирующего допаминовый рецептор, другие – поменьше. После сведения самцов в группы по четыре особи в каждой группе быстро выделился доминант-вожак, у которого активность гена допаминового рецептора была выше, чем у остальных, субординантных животных.

После этого в клетки были поставлены поилки с раствором кокаина, который можно было получить, нажимая на классический рычажок. Выяснилось, что доминантные самцы довольно быстро определили для себя оптимальную дозу, которой и придерживались в дальнейшем. А вот субординантные особи дозу все увеличивали и увеличивали, чтобы компенсировать снижение уровня допамина из-за гибели допаминэргических нейронов вследствие наркотического истощения.

Нэйдер полагает, что зависимость от наркотиков возникает у людей как компенсация их подчиненного положения, т.е. для повышения самооценки и т.д. Таким образом, сугубо биологическая проблема трактуется «социально». Существует точка зрения, согласно которой теория Нейдера – это антропоморфизм, то есть трактовка природных явлений с позиций человеческой логики.

Гораздо важнее учитывать весь исторический эволюционный путь развития и функционирования допаминовой системы мозга и всего организма. Некогда эта система со своим «рецептором» в виде молекулы белка, умеющей распознавать инертные химические соединения и активные, по наличию гидроксила –ОН (входят в допамин), стала важной составляющей определения состояния среды. Распознавание неблагоприятных условий, о которых сигналили «фенил» и «гидроксил», требовало, чтобы клетка или организм избегали их. Так возникла регуляция движений с помощью допамина или аналогичных соединений.

Репродукция у животных зависит от половых стимуляторов – низкомолекулярных соединений феромонов, которые также должны распознаваться мозгом. Отсюда следует важная роль допаминовой системы в регуляции репродуктивной функции.

Со временем, когда у человека развились и другие мозговые системы, древняя допаминовая система стала основой, базисом для новых функций, которых обнаруживают все больше и больше.

Литература

Neurology. 2001. Август. С. 1028.
Nature. 2001. 11 октября С. 423.
Nature Neurosсience. 2002. Январь. С. 86.

* Аминирование представляет собой замену одного из атомов водорода в метильной группе –CH3 кислоты на аминогруппу –NH2 при взаимодействии кислоты с аммиаком NH3.