Наследственность... и наследство

Екатерина II на прогулке со своим сыном Павлом и внуками Константином и Александром

О чем молчат гены?

Трудно отделаться от впечатления, сложившегося еще в школе, может быть, самого первого и не самого правильного, о том, что люди и их гены живут сами по себе – у генов как бы своя жизнь. Человек – это своеобразная уютная микросреда, комфортабельное жилище генов.

Гены обычно существуют парами. Каждая такая пара – напоминание о родителях: один ген от папы, другой – от мамы. Их мы пронесем в себе через всю нашу жизнь.

В паре гены неравноценны: один всегда сильнее другого. Поэтому в каждой паре есть ген «говорящий», т.е. более сильный, и, соответственно, «молчащий», более слабый. Генетики в таких случаях говорят о доминантных и рецессивных признаках в наследственной программе.

«Говорящий» ген определяет одну из наследственных черт, т.е. обеспечивает реализацию какого-то конкретного признака, за который изначально отвечают оба гена из этой пары.

А «молчащий» ген? О нем узнают лишь следующие поколения, когда в новой паре он окажется сильнее и, следовательно, «заговорит». Именно с ними, с молчащими до поры до времени генами, и связано большинство проблем медицинской генетики, в частности задачи прогноза и выявления наследственных заболеваний.

Основной закон, по которому происходит передача следующим поколениям всех молчащих и говорящих генов, – это так называемая теорема Харди-Вайнберга. Согласно ей, при случайном скрещивании в популяции уже первого поколения устанавливается некая стабильная частота обоих генов в разных парах, которая будет сохраняться неизменной, если ей ничто не помешает, во всех последующих поколениях. Теорема предсказывает пропорции рождения потомков, у которых будут иметься исходно говорящие, а также вновь «заговорившие» гены.

Но это – в популяции. У отдельно взятого человека совокупность всех генов образует его персональную наследственную программу, или генотип. Результат же ее выполнения – сумма всех реализовавшихся признаков организма, внутренних и внешних, – именуется фенотипом. И если бы не было внешней среды, теорема Харди-Вайнберга давно бы уже «разделила» всех нас на три большие группы фенотипов по каждому из наследуемых признаков.

Внешними по отношению к генетике выступают факторы, вызывающие изменение гена, т.е. его мутацию. Эти факторы могут иметь химическую или физическую природу, и могут быть обусловлены способом существования как общества, так и человека в обществе.

Во всех случаях мутации ведут к искажению генетической информации, получаемой от родителей. В результате у потомка некий признак будет уже отличен от того, что было «у папы» и «у мамы», поскольку его принесет не обычный, а мутантный ген.

Если с искажением признака связано значительное уменьшение жизнеспособности особи, то эта особь либо погибнет еще до детородного возраста, либо не оставит потомства. Мутантный ген, таким образом, будет удален из генофонда популяции всего за 1–3 поколения. Если же мутант принесет с собой улучшение признака, то этот ген, дав преимущество своему носителю, будет сохранен, передан потомству и впоследствии даже может широко распространиться в популяции.

Частота самопроизвольных мутаций у бактерий, вирусов, насекомых, рыб, млекопитающих примерно одинакова. Ученые считают, что это явление поддерживает на высоком уровне генетическое разнообразие, а следовательно, и приспособляемость популяции к меняющимся условиям среды.

К сожалению, эти бесспорно полезные для популяции, в целом регулярные, мутации генов по отношению к конкретным людям оказываются частой причиной наследственных заболеваний. Сегодня насчитывают уже около 2 тыс. таких наследственных болезней, что составляет заметную долю всей известной наследственной изменчивости человека.

Как часто «случайно» мутируют наши гены? Нормальной частотой считается одна мутация в одном и том же гене на 100 тыс. особей каждого поколения (т.е. частота возникновения 10-5). Допустима мутация и в 10 раз более частая: обследовав 10 тыс. индивидов, можно встретить одну такую «безопасную вариацию» признака. Но ее более частая встречаемость будет говорить уже о ее «размножении» популяционными механизмами.

Мутирование случайно – при мутациях генов генотип может как потерять ценную для индивида и его будущих потомков вновь обретенную информацию (о том, как надо реализовать в фенотипе наследуемый признак), так и подхватить и размножить в популяции мутантный ген, несущий очевидное ухудшение признака для следующих поколений.

Можно сказать, что, обследуя генетическое состояние той или иной популяции, ученые стремятся как бы проникнуть в тайну того, как гены «проголосовали» за исторический выбор своих носителей – хозяев, объединившихся в ту или иную популяцию.

Как «голосуют» гены?

Существует классическое определение того, что следует считать популяцией людей, – это группа, длительное время проживающая на определенной территории. При этом подразумевается, что большинство браков заключается внутри популяции, между ее членами.

Но что значит «длительное время»? Для генетика единицей его измерения, шагом, служит одно поколение. Продолжительность репродуктивного периода в нем составляет 25–30 лет. Поэтому когда генетик говорит «недавно», это может означать, скажем, 10 поколений назад, а «давно» – 100 поколений назад. Понятно, что с этой точки зрения Петр I, например, жил недавно.

А что считать определенной группой индивидов? Каков вообще минимальный размер популяции? По стандартной логике, самой маленькой популяцией будет группа из двух человек: мужа и жены. Генетики же «маленькими» считают популяции до 1 тыс. человек, среднего размера – до нескольких десятков тысяч, крупными – до 100 тыс. человек.

Популяции человека активно образуются и распадаются под действием ряда социальных факторов. Так, ученые обнаружили неожиданный исторический феномен в малых городах Костромской губернии. Исследователи по архивным данным выявили, что брачные союзы между некоторыми семьями заключались много чаще, чем между этими же и остальными семьями. Причем тенденция эта была столь устойчивой, что можно говорить о выделении малой популяции.

Что же послужило причиной ее образования? Ответ был найден в сфере социальной: все эти семьи принадлежали к купеческому сословию. Сословия всегда стремятся к самоизоляции. Костромское купечество не было исключением. Это и стало причиной возникновения живущих рядом, но существенно разных (в браках почти не смешивающихся) общин.

Большое влияние на жизнь популяций и, как следствие, на характер распространения наследственных заболеваний, имеет так называемое неравновесие по полу. Английский генетик Джон Холдейн подсчитал, что скорость мутирования генов у мужчин и женщин разная: у мужчин она существенно выше. Это обстоятельство в какой-то мере подтверждает правоту концепции В.А. Геодакяна о «смысле» разделения полов в живой природе: мужской пол (причем, у всех видов) должен быть ближе к среде, чтобы первым испытать на себе происшедшие в ней изменения. Потому он и «предлагает» среде на выбор больше вариантов (мутантов) на предмет лучшего ей соответствия. Лучший вариант молекулярного устройства гена сохранится, и с помощью женского пола эта находка – мутантный ген – будет передана потомству. В следующих поколениях удачная находка быстро распространится по всей популяции. Худшие варианты мутировавшего гена либо заплатят за информацию смертью, либо не оставят потомства, либо же их потомство окажется нежизнеспособным.

Таким образом, мужской пол нужен популяции, чтобы она могла быстро – в течение нескольких поколений – приспособиться к изменениям в среде, и нужен в определенном равновесии с женским. Нарушение этого равновесия чревато для популяции всяческими осложнениями в последующих поколениях, выражающимися, в частности, повышенной частотой наследственных заболеваний.

Как происходит нарушение полового равновесия в популяции? В странах Востока, например, к нему приводило многоженство. Царь Соломон имел семьсот жен и триста наложниц, а из своих сыновей сформировал полк. Это – легенда. Но и реально существовавший турецкий султан Маули Исмаил имел от своих многочисленных жен 888 детей. Причем, поскольку у молодых матерей (а именно они составляли гаремное большинство) рождаются чаще мальчики, то прямое потомство царей, шахов и султанов состояло преимущественно из мужчин, находящихся между собой в кровном родстве. Отрицательные последствия такого двойного нарушения полового равновесия в популяции сказывались в последующих поколениях.

В старой русской армии мужчины служили 25–30 лет. В войнах, особенно мировых, гибли, в основном, мужчины. Все это нарушало равновесие по полу и создавало фон для появления и усиления наследственных генетических заболеваний.

Надо отметить, что далеко не все механизмы регулирования половой структуры популяции до конца понятны. Популяция сама, за счет внутренних механизмов, старается исправить нарушения в равновесии полов. Известно, например, что во время войн всегда рождается больше мальчиков. Это своего рода реакция популяции как целого на уменьшение численности мужского населения. А вот когда ей, популяции, грозит вымирание или истребление, то в ней чаще рождаются женские особи.

Но все-таки главной причиной образования отдельных популяций человека является географическая изоляция. Причем в зависимости от срока изоляции – времени, прожитого группой людей в удалении от своих сородичей, – складываются либо новые популяции, либо даже новые племена, новые этнические группы.

Географическое разделение популяций очень быстро приводит к установлению в каждой из них своей особой, специфической частоты разных мутантных генов. Поэтому разные популяции различаются на генетическом уровне, и каждая из них может нести собственный, отличный от других, груз наследственных заболеваний.

В сельских районах Средней Азии структура некоторых популяций оказалась благоприятной для накопления редких мутантных генов, среди которых нашлись гены, снижающие иммунитет их носителей. Ученые опасаются, что такие популяции могут стать очагами распространения редкой наследственной патологии. Как же происходит такое накопление?

Вот простой пример. Жители двух кишлаков, расположенных на разных берегах речушки шириной всего 5 м, оказывается, редко ходят друг к другу свататься. Довод приводится такой: эти – наши, те – чужие. За невестой в Средней Азии вообще далеко не ездят, будь то поселок в сельской местности или город с миллионным населением. В данном случае – ничтожная преграда стала границей четкого разделения двух вполне самостоятельных популяций. Создалась и изоляция в географическом смысле.

Пoдcчеты, проведенные по многим азиатским кишлакам, показали, что 60–70% обоих супругов – выходцы из одной деревни. Понятно, что в такой брачно-генетической изоляции мутантный ген, если он несет наследственное заболевание или способствует его возникновению, через несколько поколений может стать причиной общей беды для всего кишлака. И, парадокс, именно такая «деревенская» беда наиболее ярко проявляется в царских династиях.

Малая популяция «плоха» с точки зрения наследственности не сама по себе, а в связи с неизбежной для нее особенностью: очень частых скрытых, т.е. даже не осознаваемых людьми, кровнородственных браков. Эти браки опасны тем, что родители-родственники могут получить от общего предка один и тот же мутантный ген. Ген этот может быть молчащим как у отца, так и у матери, но, будучи спаренным у их ребенка, непременно «заговорит». Тогда возникает неожиданная, на первый взгляд, ситуация: родители здоровы, а ребенок болен наследственным заболеванием. Подобных генетических совпадений может быть не одно, а несколько.

Французские ученые специально проанализировали церковные записи о бракосочетаниях и смертях в одном из сельских районов своей страны. Их заинтересовала детская смертность в зависимости от степени родственных связей между родителями. Оказалось, что в родственных браках она вдвое выше, чем в неродственных. В семьях, образованных двоюродными братьями и сестрами, детская смертность была на 12% выше, чем у неродственных родителей. Эти данные подтверждают обоснованность запретов на близкородственные браки.

Факт этот был настолько давно осознан человеческим обществом, что уже в глубокой древности привел к выработке определенных норм, регулирующих брачные союзы. Многие религии, христианство в особенности, запрещали инцестные браки, т.е. то, что именовалось «кровосмешением». Были запрещены и считались аморальными браки между ближайшими родственниками, в основе чего, как мы теперь понимаем, лежал неудачный, порой печальный опыт рождения больных детей у родителей-родственников.

В России двоюродные братья и сестры могли вступить в брак, только получив в церкви специальное разрешение. Известен факт получения такого разрешения родителями А.С. Пушкина, бывшими в двоюродном родстве.

В нашем законодательство есть четкое указание на то, какие браки между родственниками запрещены. Это браки между родными братьями и сестрами, отцом и дочерью, матерью и сыном. Прочие союзы между родственниками, следовательно, допускаются. Однако данные медицинской генетики указывают на их нежелательность с точки зрения здоровья будущих поколений. Хотя, по-видимому, в небольших популяциях они неизбежны.

В Ашхабадской области ученые обнаружили ряд семей, в которых встречались врожденные пороки развития пальцев рук и ног. Пороки были разные, их происхождение неясно. Ответ был скрыт в родословных этих семей. Оказалось, что все они имеют общего родоначальника, «наградившего» своих многочисленных потомков – вспомним мусульманскую традицию многоженства – одним и тем же мутантным геном. В точном соответствии с законами наследования этот ген по-разному проявлял себя у детей, рожденных в родственных и неродственных браках.

Уровень кровного родства внутри популяции в генетике оценивается коэффициентом инбридинга (внутрипопуляционного скрещивания). С инбридингом, как считают ученые, связаны и так называемые «болезни королей» в Европе.

«Все могут короли» – поется в известной эстрадной песенке. Но никак не могут брать жен вне круга правящих в соседних странах царствующих фамилий. Такова была освященная столетиями традиция. А так как фамилии были наперечет – все те же Бурбоны, Габсбурги, Гогенцоллерны, Романовы и еще ограниченный круг других, то родственные браки между ними становились неизбежными. Вследствие этого дефекты физического и умственного порядка под влиянием инбридинга проявлялись все чаще и чаще, а их обладатели оказывались все более посредственными монархами в своих странах.

Каковы же результаты «выборов»?

Наследственных заболеваний, увы, много. И это совсем не из-за какой-то нашей исконной «генетической испорченности». Большую роль играет сама стратегия развития человека как биологического вида. Она прямо основана на генетических мутациях, т.е. на постоянных поисках в сменяющихся поколениях все лучшего и лучшего соответствия организма условиям среды. Эта стратегия, к сожалению, не застрахована и от ошибок: очередной мутантный ген может не улучшить, а ухудшить степень приспособленности к среде.

В популяциях других видов такой ген быстро удалится из генофонда в результате давления отбора. С точки зрения здоровья популяции и ее будущего, это, безусловно, полезно, но для конкретной особи, которой не повезло в смысле обладания подобным геном, – жестоко и несправедливо.

У человека все гораздо сложнее. Многие болезни современного человека таковы, что не сразу и разберешь, получены ли они по наследству или же приобретены в процессе индивидуального развития. Например, язвенная болезнь – с чем она связана? Оказалось, что доля «дурной» наследственности составляет 60%, а остальное довершают внешние условия: привычки, рацион питания, стрессы и т.п.

Другой опасный недуг, ишемическая болезнь сердца, тоже примерно на 60% обусловлена наследственностью. И так практически для каждого хронического заболевания: одной генетики для его возникновения бывает мало, нужно еще и сочетание с неблагоприятными условиями внешней среды, в том числе и социальной.

Не надо думать, что мутантные гены несут с собой обязательно болезни. Многие из них, наоборот, порождают новое качество организма – качество, которого не было у родителей, но которое передается потомкам, например неожиданно обретенную невосприимчивость организма к определенным инфекционным заболеваниям. Появление нового качества случайно, однако оно, давая индивиду какое-то преимущество, может закрепиться в ряду следующих поколений,

Хорошо известны примеры полной невосприимчивости некоторых людей к инфекциям даже в условиях эпидемии и всеобщего мора. В истории медицины они отмечаются чуть ли не с III тысячелетия до нашей эры (если верить древнекитайским трактатам). И сегодня среди нас есть люди, которые совсем не болеют гриппом, хотя и подвергаются во время эпидемий яростным атакам его зловредных вирусов.

Итак, с одной стороны, всемирный «генетический выборщик» будущего на уровне человеческой популяции – отбор, лишен той абсолютной роли, которую он играет в эволюции прочих видов. Но у внешней среды есть другие, более «коварные» способы чинить отбор в популяциях человека и тем самым наводить порядок в его генофонде в течение тысячелетий непрерывного давления.

Вот одно из таких удивительных явлений, ставшее ныне хрестоматийным примером. В широкой полосе тропических стран Средиземноморья, а также в некоторых районах Кавказа и Средней Азии, весьма распространена наследственная болезнь талассемия. Она выражается в ухудшении способности крови переносить кислород. Частота проявления этого врожденного признака оказалась высокой и довольно сходной для разных, даже очень удаленных друг от друга, популяций, издревле проживающих в этих зонах.

Над ними, видимо, «поработал» некий общий для всей тропической зоны фактор отбора. Какой же? Тщательные исследования дали ответ – малярия. Много тысяч лет тропическая малярия свирепствовала в указанных районах. И как фактор отбора в конце концов породила мутантный ген, определяющий устойчивость к этой болезни людей, им обладающих. Таким образом часть индивидов получила врожденный иммунитет к малярии. Но тот же самый ген, который обеспечил этот иммунитет, в определенной мере ухудшил способность крови переносить кислород, т.е. привел к другому заболеванию.

Пусть кровь выполняет свои функции хуже, но главный враг человека – малярия – уже не так страшен. Поэтому в течение тысячелетий мутантный ген, несущий с собой опасность болезни крови (очень тяжелой, если у ребенка окажутся два таких гена), широко распространился в популяциях тропической зоны.

Что еще может активно влиять на эволюцию человека, что может производить аналогичный отбор? К сожалению (или к счастью), в факторах отбора недостатка нет. Ученые насчитывают более 500 видов разных инфекций, не только угрожающих здоровью человека, но и активно влияющих на молекулярную структуру генома. Эти инфекции, так же как малярийный плазмодий, участвуют в отборе. Отбор приводит к генетическому закреплению устойчивости к этим инфекциям, вовремя уничтожая неустойчивые варианты еще на уровне половых клеток и ранних стадий эмбрионального развития.

Таким образом, возбудители различных заболеваний и ныне остаются факторами внешней среды, обеспечивающими отбор и направляющими эволюцию человека. От остальных воздействий мы как вид благополучно избавились еще в далеком прошлом.

Отсюда следует такой важный вывод: если бы не происходило наследуемых изменений – мутаций – в наших генах, то человечество давно бы уже вымерло от какой-нибудь эпидемии – язвы, чумы, малярии. Мутации вызывают не только новые наследственные заболевания, но и наследственную невосприимчивость к инфекционным болезням. Такая мутация, возникнув вначале как случайный и единичный акт, с течением времени может распространиться по популяции и стать в конце концов ее общим достоянием. Это будет знаменовать собой полную победу над заболеванием через приспособление к нему на генетическом уровне всей популяции.

Насколько верна гипотеза, изложенная нами как вывод из этой статьи, возможно ли подобное и что будет в результате с эволюцией человека – замедлится ли она или возникнут новые факторы отбора, – на эти вопросы ищет ответы медицинская генетика.