Путешествие в невидимый мир

Вирусогенетическая теория рака

В 1946 г. выдающийся советский вирусолог Лев Александрович Зильбер предложил вирусогенетическую теорию рака. Согласно этой теории, вирусы вызывают рак, но в отличие от других заболеваний вирусного происхождения рак – патологический процесс, а не инфекционный.

При онкогенезе ДНК вирусного происхождения внедряется (интегрируется) как фрагмент в ДНК клетки и становится составной частью клеточного генома. Поэтому при электронно-микроскопическом исследовании опухолей далеко не всегда в их клетках можно обнаружить вирус. Эта интеграция – начальное звено в цепи процессов превращения нормальной клетки в раковую.

Впервые возможность интеграции вирусных геномов в геном клетки была установлена на умеренных фагах. При заражении бактериальных клеток фагами может либо развиться острая инфекция, заканчивающаяся лизисом бактериальной клетки и выходом из нее новых фаговых частиц, либо произойти интеграция генома фага с геномом бактериальной клетки.

В середине 1950-х гг. американский ученый Ренато Далбекко показал, что вирус полиомы, подобно умеренным фагам, либо размножается обычным путем и вызывает острую инфекцию клеток, либо его геном интегрируется в геном клетки, после чего может вызвать ее злокачественную трансформацию.

«Каким бы путем опухолеродный вирус ни проник в организм человека, долгое время он ничем не проявляет своего присутствия. В этом нет ничего удивительного. Он малоболезнетворен. Ему нужны особые условия, чтобы проявить болезнетворность, и пока этих условий нет, вирус вполне безобиден». (Л.А. Зильбер.)

Большую роль в развитии рака может играть действие химических и физических канцерогенов, а также старение организма. У кур, зараженных вирусом птичьей оспы, при смазывании кожи метилхолантреном развивается рак кожи. Нанесение дегтя на кожу кролика, зараженного вирусом папилломы Шоупа, сокращает латентный период и увеличивает частоту образования опухолей.

ДНК- и РНК-содержащие вирусы

Среди опухолеродных вирусов есть ДНК- и РНК-содержащие. ДНК-содержащие вирусы разделяются на следующие 5 классов.

1. Полиомавирусы – обезьяний вирус SV40, вирус полиомы мышей и вирусы человека ВК и JC.

2. Папилломавирусы – 16 вирусов папилломы человека и множество папилломовирусов животных.

3. Аденовирусы – 37 вирусов человека, множество аденовирусов животных (например, 24 вируса обезьян и 9 вирусов крупного рогатого скота).

4. Герповирусы – вирусы простого герпеса человека, цитомегаловирус человека, вирус Эпштейна–Барр и онкогенные вирусы приматов, лошадей, кур, кроликов, лягушек.

5. Вирусы, подобные вирусу гепатита В, – вирус гепатита В человека, гепатита североамериканского сурка, гепатита земляных белок и гепатита уток.

РНК-содержащие опухолеродные вирусы разделяются на 4 класса.

1. Вирусы типа С – возбудители лейкозов и сарком.

2. Вирусы типа В – вирус рака молочных желез мышей.

3. Вирусы типа А.

4. Вирусы типа D – вирус, выделенный при раке молочных желез обезьян резус, и вирус, выделенный из перевиваемых клеток человека.

Объяснение возникновения рака интеграцией вирусного и клеточного геномов, данное Л.А. Зильбером, было понятно для ДНК-содержащих вирусов. Однако его теория сталкивалась с большими трудностями в случае онкогенных вирусов, содержащих РНК, поскольку вирусная РНК не может встраиваться непосредственно в геном клетки.

Между ДНК- и РНК-содержащими опухолеродными вирусами существуют кардинальные различия. При заражении клеток ДНК-содержащими вирусами происходит либо репликация, приводящая к инфекции, либо интеграция геномов, приводящая к трансформации клетки. РНК-содержащие вирусы индуцируют только трансформацию нормальной клетки в злокачественную, т.е. при заражении клетки таким вирусом должна происходить интеграция их геномов.

Только в 1970 г. американские ученые Г.Темин и Мицутани и независимо от них Д.Балтимор разрешили эту загадку. Они доказали возможность передачи генетической информации от РНК к ДНК. Это открытие перевернуло центральную догму молекулярной биологии о том, что генетическая информация может переноситься только в направлении ДНК–РНК–белок.

Пять лет понадобилось Г.Темину для обнаружения фермента, осуществляющего перенос информации от РНК к ДНК, – РНК-зависимой ДНК-полимеразы. Этот фермент получил название обратной транскриптазы. Г.Темину удалось не только получить фрагменты ДНК, комплементарные заданной цепи РНК, но и доказать что ДНК-копии могут встраиваться в ДНК клеток и передаваться потомству.

Группа РНК-содержащих вирусов, в цикле развития которых по геномной РНК с помощью обратной транскриптазы осуществляется синтез ДНК, встраивающейся затем в геном клетки хозяина, получила название ретровирусов (Retroviridae – от REversed TRanscription). В семейство ретровирусов входят вирусы саркомы Рауса, миелоцитоматоза, саркомы мышей Харви и Молони, лейкоза птиц, ретикулоэндотелиоза птиц, лейкоза мышей, Т-клеточного лейкоза человека, иммунодефицита человека.

У ДНК- и РНК-содержащих опухолеродных вирусов по-разному реализуется генетическая информация. ДНК-содержащий вирус, интегрированный в геном клетки, для начала самостоятельного существования должен физически «вырезаться» из генома клетки, а клетка должна вирус потерять. У РНК-содержащих вирусов «вырезания» не требуется – его заменяет транскрипция. Это связано с тем, что РНК, образующаяся при транскрипции с интегрированного в ДНК клетки генетического материала вируса, представляет собой вирусную РНК. Поэтому геном клетки, интегрировавший гены РНК-содержащих вирусов, их никогда не теряет.

Вирусная ДНК, встроившаяся в геном эукариотической клетки-хозяина, может в течение многих поколений никак себя не проявлять. Однако при определенных условиях вирусные гены могут активироваться и вызывать либо репликацию вируса, либо превращение клетки в раковую.

Многочисленные работы, проведенные в 1970–1980-х гг. показали, что у многих видов животных есть гены, похожие, но не совпадающие с генами ретровирусов. Эти гены животных и человека иногда называют эндогенными ретровирусами (HERV), или провирусами.

Обычно HERV не активны и менее онкогенны для вида-хозяина, чем экзогенные. Возможно, вызывающие рак гены ряда ретровирусов когда-то, на ранних этапах биологической эволюции, закрепились в ДНК предков вида-хозяина. При репликации всей ДНК клетки онкогены передавались из поколения в поколение. По оценкам ученых HERV появились в геноме предков человека приблизительно 50 млн лет назад.

Интеграция экзогенного ретровируса в геном хозяина не сайт-специфична (случайна), поэтому закрепление его в геноме подчиняется достаточно жестким правилам. Поскольку провирус не исчезает из генома, присутствует во всех клетках своего носителя и распространяется по популяции, то его присутствие должно быть безвредным для организма и, возможно, дает какие-то преимущества своему хозяину.

Имеются данные об участии HERV в регуляции экспрессии генов, в эмбриональном развитии, в предотвращении заражения родственными экзогенными ретровирусами, в иммуносупрессии и развитии некоторых аутоиммунных заболеваний.

Необходимо упомянуть также, что существует теория происхождения ретровирусов из клеточных генов. Главную роль в этом процессе отводится обратной транскриптазе, включению созданных ею ДНК в ДНК клетки и процесс рекомбинации (Г.Темин).

Опухолеродные вирусы, как правило, видоспецифичны, т.е. поражают животных только определенного вида. Но из каждого правила есть исключения. Например, вирусом куриной саркомы можно заразить крыс, кроликов, хомячков, обезьян, ящериц и даже змей.

Группа ученых под руководством Б.А. Лапина установила, что вирус лейкоза человека может вызывать сходное заболевание у двух видов обезьян. Это привело к созданию экспериментальной модели для изучения всех стадий развития заболевания, начиная с самых первых этапов.

Исследователи показали, что при заражении клетки ретровирусом синтез его ДНК происходит в два этапа: вначале по нити вирусной РНК синтезируется комплементарная ей нить ДНК, затем на последней достраивается комплементарная ей вторая нить ДНК и одновременно происходит, деградация нити РНК вируса.

Онковирусы могут принимать участие в развитии иммунологических заболеваний. Так, при изучении красной волчанки методом молекулярной гибридизации было показано, что в ДНК клеток пораженных болезнью тканей имеются последовательности, комплементарные РНК вируса кори и обратная транскриптаза. Это указывало на экспрессию онковируса в клетках больных волчанкой.

На основании полученных данных было высказано предположение, что на начальных стадиях заболевания происходит взаимодействие коревого вируса с латентным онковирусом. В результате обратная транскриптаза онковируса транскрибирует коревую РНК в ДНК, которая затем встраивается в геном клетки. Экспрессия этих дополнительных генов проявляется в синтезе специфических вирусных белков, часть из которых встраивается в мембраны клеток и изменяет их свойства. Эти клетки становятся чужеродными для организма и подвергаются атаке собственной иммунной системы.

Онковирусы могут активироваться при трансплантации (пересадке) тканей. Рассмотрим следующий пример. При скрещивании двух чистых линий мышей рождается потомство, толерантное к пересадке тканей любого из родителей: все виды тканей, включая и лимфоидную, содержащую иммуноактивные клетки, приживаются. Однако если перед пересадкой лимфоидной ткани у реципиента подавить иммунную систему, то после трансплантации у мышей резко усиливается экспрессия онковирусов. С течением времени у животных развиваются злокачественные лимфомы.

Возможно, онковирусы – нормальные компоненты организма, принимающие участие в процессах клеточного цикла, дифференциации и пролиферации. Тогда старение, действие физических и химических канцерогенов может вызвать развитие рака. Однако присутствие канцерогенов нехарактерно для естественной среды обитания, а заболевание особей, вышедших из репродуктивного периода, не может отразиться на судьбе популяции. В то же время, интегрированный в геном клетки онковирус со слабыми онкогенными свойствами может защитить клетку от родственного высокоактивного вируса.

Продолжение следует