Рак: «Покемон» нам поможет?

Выдающийся русский ученый Илья Ильич Мечников, в 1908 г. получивший Нобелевскую премию за открытие макрофагов-фагоцитов, говорил в 1910 г. на Международном раковом конгрессе в Париже, что рак вызывается «вирусом» – так в те годы, вслед за Пастером, называли микробы. За прошедшие почти сто лет многое выяснено о природе этого заболевания, но до сих пор вокруг рака вьется целый рой всякого рода предрассудков и суеверий. Одно из наиболее распространенных – то, что рак можно вылечить.

В конце 2004 г. ушли из жизни Ф.Крик и М.Уилкинс, которые вместе с Дж.Уотсоном и Р.Франклин опубликовали 25 апреля 1953 г. свои эпохальные статьи о двуцепочной спиральной структуре ДНК. За полвека, прошедшие с той поры, появились биотехнология и ген-модифицированные организмы, клонирование и стволовые клетки (названные так в 1908 г. русским гематологом А.Максимовым), а проблема рака так и осталась нерешенной. Крик и Уилкинс погибли от раковых опухолей, и никто не смог им помочь. От рака умирают в десять раз реже, чем от сердечно-сосудистых заболеваний, но боятся его гораздо больше.

Раковая клетка – это клетка, вышедшая из-под контроля генома. В норме подавляющее большинство клеток, кроме, естественно, стволовых, не делятся. После определенного числа делений молекулярный «счетчик» в виде теломер на концах хромосом дает команду «отбой», и клетка подвергается апоптозу, или генетически запрограммированной смерти.

Апоптоз включается уже на стадии эмбрионального развития. Если, например, у мышей выключить один из генов апоптоза (который, кстати, задействован и при раковом перерождении клеток), то мышата рождаются с мозгом, который в два раза больше нормы и, как у человека, имеет извилины.

Одним из величайших открытий современной онкологии было выявление в 1978 г. первого ракового гена, или онкогена. Тогда казалось, что решение проблемы рака совсем близко. Но в скором времени были открыты уже тысячи генов, мутации которых могут вызывать раковую трансформацию.

Эти гены действуют начиная с зачатия. Мутантные гены могут передаваться с половыми клетками, но гены могут мутировать и во взрослом организме. Этим, кстати, опасны стволовые клетки, особенно эмбриональные, у которых все генетические системы могут реализовываться, что и приведет к раку при наличии соответствующих мутаций.

Существование онкогенов показало бессмысленность классической триады: луч–химия–нож. Нож хирурга не может «вырезать» дефектный ген, а облучение и химиотерапия, повреждающие гены, только усугубляют проблему, поскольку способны вызвать новые мутации в геноме, который и так уже находится в состоянии генного дисбаланса.

Большую надежду ученые возлагали на открытые много позже онкогенов гены-протекторы, задача которых в норме как раз и заключается в защите клеток от перерождения. Генов этих значительно меньше, поскольку они контролируют целые «бригады» генов, потенциально способных перейти в состояние онкогена.

Задача гена-протектора состоит во включении апоптоза, если ДНК клеток во время подготовки к делению накопила слишком много мутаций. Дело в том, что перед делением клетки в процессе удвоения ДНК возникают неизбежные ошибки-мутации. При этом гораздо «дешевле» попросту выкинуть дефектную клетку, чем исправлять дефекты.

Накопление научных данных привело к качественным изменениям в исследованиях. Прежде всего, это касается рака груди и простаты.

Один из генов-протекторов получил название «Покемон». Исследования, проведенные в Нью-Йоркском раковом центре, показали, что активность этого важного регулятора клеточной трансформации повышена в раковых клетках предстательной железы. Уровень этой активации является хорошим критерием прогноза развития опухоли.

Интересно, что впервые «Покемон» включается еще на стадии эмбрионального развития и играет большую роль при выборе клетками своей судьбы, т.е. в стволовых клетках. Мутации в «Покемоне» приводят, в частности, к различным формам лейкемии.

Ученые полагают, что «Покемон» будет хорошей мишенью для новых специально созданных противораковых средств. Эти лекарства будут действовать точнее и в то же время надежнее, чем модный ныне гливек, или иматиниб, который хорошо зарекомендовал себя при лечении одной из форм лейкемии у детей.

К сожалению, рак простаты вызывается нарушениями не только в «Покемоне». Не менее знаменит ген РТЕN, кодирующий фермент фосфатазу, которая похожа на белок тензин. Этот ген (он локализуется в длинном плече 10-й хромосомы человека) наиболее часто мутирует в опухолях человека. В экспериментах на мышах в Нью-Йоркском раковом центре ген PTEN «выключили» только в клетках простаты самцов, что привело к «отключению» апоптоза со всеми вытекающими последствиями. Было показано, что, чем меньше содержание белка, кодируемого этим геном, тем хуже прогноз.

Созреванием яйцеклеток и образованием спермиев управляет так называемый фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), который используется при лечении бесплодия у мужчин и женщин. Гормон действует на клетки через свой белковый рецептор в мембранах клеток-мишеней.

Помимо «обоеполого» ФСГ есть специфические мужские и женские половые гормоны. К женским гормонам относятся прогестерон и эстроген. Интересно, что эстроген есть и у мужчин. Нехватка этого гормона или мутации в его рецепторе приводят к незаращению «родничков» на темени. Кроме того, эстроген с помощью ферментов переделывается в мужской половой гормон тестостерон.

Тестостерон необходим для поддержания определенной интенсивности деления клеток в семенниках, т.е. для образования спермиев, и в предстательной железе. А там, где делятся клетки, возникает опасность рака. В Университете Эмори в Атланте ученые показали, что мутации в гене рецептора андрогенов ведут к онкогенной трансформации эпителиальных клеток простаты.

Другая группа ученых сконцентрировала свое внимание не на ядерных, а на митохондриальных генах. Митохондрии – это энергетические станции клеток, имеющие примерно 40 собственных генов. Известно, что мутации генов митохондрий приводят к заболеваниям сердца вследствие чрезмерного накопления «плохого» холестерина в кровеносных сосудах, а также развивающейся семейной гипертонии.

С помощью молекулярного анализа выявили четыре мутации в гене митохондриального фермента цитохромоксидазы. Три мутации затрагивают чрезвычайно консервативные аминокислоты, т.е. те, которые не менялись в ходе эволюции к присутствуют у всех организмов от дрозофилы до человека. Эти мутации встречаются менее чем у 2% здоровых людей, у страдающих же раком простаты частота мутаций возрастает до 11–12%. Результатом повреждения цитохромоксидазы является накопление вредных кислородных радикалов, способных повреждать ДНК и вызывать не только мутации, но даже и разрывы цепей молекул.

Рассказ об успехах молекулярной онкологии, может быть, и сложен, но непроста проблема рака, потому что если бы она была проста, то рак давно бы уже научились лечить. Рак – это генетическое заболевание, с которым пытаются справиться, стреляя из пушки по воробьям.

Понимание процессов, которые протекают в клетках после мутаций в генах, поможет нацелить фармакологов на создание тончайших молекулярных методов воздействия.

Борьба с раковой клеткой – одно из глубочайших заблуждений классической онкологии. В раковой опухоли просто нужно включить нормальный апоптоз, и она сама по себе рассосется – точно так же, как рассасывается синяк и шишка на лбу после удара.