Как создаются и действуют лекарства

Раздел фармакологии, который изучает действие лекарственных веществ на организм, называется фармакодинамика (от греч. фармакон – лекарство и динамо – действие). Наиболее актуальные вопросы связаны с механизмом действия лекарственных средств. Здесь уместно привести различие между терминами действие и эффект. Вначале лекарственное вещество взаимодействует с мембранами клеток или другими ее компонентами. Это первичное взаимодействие и обозначается термином действие. В результате первичного действия изменяется функция мембран клетки, клеточных ферментов и развивается эффект вещества. Для решения теоретических вопросов фармакологии и последующего создания новых лекарственных веществ имеет значение первичное действие лекарственного вещества, т.е. механизм связи лекарственного вещества со структурами клетки.

Клеточные компоненты, вовлеченные в процесс первичного действия лекарств, обычно определяют как рецепторную субстанцию, или просто рецептор [5]. Химические группы, которые участвуют в комбинации вещество–рецептор, и прилегающие к ним структуры, облегчающие связывание лекарства с рецептором, известны как рецепторные области. Важно отметить, что кроме связывания вещества с рецептором, вызывающим эффект, существуют и другие типы связывания. Например, лекарство может связываться с альбумином – белком плазмы крови, который переносит лекарство по всему организму, или с ферментами, участвующими в биотрансформации веществ в тканях. В результате связывания не происходит фармакологического эффекта, поэтому такие рецепторы получили название молчащие, или вторичные, рецепторы.

Взаимодействие рецептора и лекарства определяется законом действующих масс, что подчеркивает кинетический характер взаимодействия. Из классической теории рецепторов следует, что этот эффект пропорционален фракции рецепторов, связанных с лекарственным веществом, и максимальный эффект развивается тогда, когда все клеточные рецепторы заняты лекарством. Впоследствии в эти представления была внесена поправка. Было показано, что максимальный эффект развивается лишь после того, как критическая часть рецепторов занята лекарством [5]. В качестве рецепторов могут выступать карбоксильные группы белка, аминогруппы, сульфгидрильные группы, остатки фосфорной кислоты. С рецепторными группами лекарство может связываться при помощи ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, ковалентных связей. Последний вид связей наиболее прочный.

При большинстве взаимодействий имеется комбинация целого ряда связей.

Связываясь с рецептором, лекарства могут воспроизводить эффект медиаторов, гормонов и других биологически активных веществ, в этом случае они оказывают миметический эффект. Например, вещества, подражающие действию адреналина, называются адреномиметиками. Изучение связи химической структуры лекарственных веществ и медиаторов, гормонов, биологически активных веществ показывает, что с рецептором могут соединяться вещества, близкие по структуре к медиатору, не возбуждая при этом рецепторных образований и не вызывая эффекта. В этом случае они выступают как конкурентные антагонисты медиаторов. Такой антагонизм называется еще и структурным, поскольку два вещества близкой структуры конкурируют за один и тот же рецептор, но одно из них обладает возбуждающим эффектом, а второе тормозит этот эффект.

Основная направленность действия адреномиметиков

Конкурентные антагонисты играют большую роль в терапии. Например, гормон адреналин может возбуждать сердечную мышцу, усиливать силу сердечных сокращений, увеличивать потребление миокардом кислорода, действуя на особый вид рецепторов миокарда – -адренорецепторы. Существует другая группа веществ – -адреноблокаторы, представителем которой является анаприлин, он вызывает блокирование ₁-адренорецепторов миокарда, конкурируя с адреналином, и обладает антиаритмическим, антиангинальным и гипотензивным эффектами.

Нервно-мышечный синапс

Модель связывания ацетилхолина рецептором

Пожалуй, первым было введено в теорию фармакологии понятие о рецепторах ацетилхолина. Как известно, многие нервы передают возбуждение к исполнительным органам или нервным клеткам с помощью медиатора ацетилхолина. Он выделяется окончаниями нервов, которые и получили название холинэргических, т.е. действующих с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин представляет собой эфир холина и уксусной кислоты и связывается с рецептором с помощью ионной связи, которой его катионная «головка» соединяется с отрицательно заряженным участком рецептора, носящим название анионный центр. Предполагают также, что молекула ацетилхолина может связываться и с эфирным центром рецептора с помощью водородных связей через карбоксильный атом кислорода. Рецептор ацетилхолина находится в клеточной мембране, и его взаимодействие с ацетилхолином увеличивает проницаемость натриевых каналов, по которым натрий поступает внутрь клетки, что приводит к деполяризации мембраны, и наступает состояние возбуждения клетки. Гладкие мышцы, имеющие холинергическую иннервацию, сокращаются, клетки слюнной железы начинают отделять секрет, что и носит название первичный эффект ацетилхолина.

Хотя ацетилхолин является одним и тем же медиатором и в окончаниях парасимпатических нервов, и в окончаниях двигательных нервов, подходящих к поперечнополосатой мускулатуре, и при передаче импульсов в ряде клеток центральной нервной системы, однако рецепторы в этих органах имеют отличия, которые проявляются при действии других веществ. Рецепторы постганглионарных окончаний парасимпатических нервов получили название М-холинорецепторы, т.к. чувствительны к яду грибов мухоморов – мускарину. Рецепторы поперечнополосатых мышц, ганглиев вегетативной нервной системы получили название H-холинорецепторы, т.к. чувствительны к никотину. На основе изучения механизмов действия ацетилхолина получен и введен в практику ряд веществ: расслабляющих поперечнополосатые мышцы и применяющихся в хирургии – миорелаксантов; прерывающих проведение импульсов в ганглиях – ганглиоблокаторов и др.

Многое известно о рецепторах для другого медиатора – норадреналина, который выделяется постганглионарными окончаниями нервов симпатической нервной системы. Здесь мы встречаемся с той же картиной: медиатор один – норадреналин, а рецепторов гораздо больше. Их фармакологический анализ позволил различать ₁- и ₂-адренорецепторы, ₁- и ₂-адренорецепторы, что дало возможность ввести в практику вещества, влияющие на функции сердечно-сосудистой системы, среди которых и гипотензивные, и антиаритмические средства, а также средства, применяемые для лечения бронхиальной астмы, и многие другие.

Очень интересны представления об опиатных рецепторах в центральной нервной системе. Со времен глубокой древности известно общеобезболивающее действие застывшего млечного сока снотворного мака – опия. Долгое время было неясно, почему морфин – алкалоид опия – обладает общеобезболивающим действием. Исследования показали, что в организме человека в центральной нервной системе имеются так называемые опиатные рецепторы, которые чувствительны к веществам, образующимся в головном мозгу в физиологических условиях. Эти вещества эндогенного, то есть внутреннего, происхождения получили название эндорфинов. Они образуются в ткани головного мозга при сильных болевых раздражениях и как бы защищают мозг и весь организм от сильных болевых стимулов, могущих привести к шоку. Известно, что женщина при родах ощущает гораздо меньшую боль, чем это можно было бы ожидать. Образующиеся в головном мозге женщины эндорфины препятствуют острому восприятию боли и развитию шока. Морфин действует на те же рецепторы, что и эндорфины, поэтому их и назвали опиатными.

Здесь уместно поставить вопрос, почему именно растения, в том числе и снотворный мак, были первыми лекарствами, которые использовались еще в Древнем Египте и Древней Греции. Видимо, есть общие черты биохимических реакций и их отдельных продуктов у всех живых существ на Земле, поэтому препараты из растений во многих случаях могут воздействовать на рецепторы, чувствительные к веществам, образующимся в организме человека, или, наоборот, служат их антагонистами, что и имеет терапевтическое значение.

Все больше расширяются наши знания о рецепторах для других лекарств. Стало известно, что в головном мозге образуется биологически активное вещество – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), есть рецепторы, чувствительные к ней. Очень многие вещества, действующие на центральную нервную систему, например наркозное средство оксибутират натрия, действуют на рецепторы, чувствительные к ГАМК. Вещества успокаивающего действия – транквилизаторы – соединяются со специфическими рецепторами, в результате повышается сродство (аффинитет-ГАМК) к рецепторам и усиливается тормозящее действие ГАМК. Эффектом этого действия является более длительное открытие хлорных каналов, повышается поступление ионов хлора внутрь нервных клеток через их мембраны, возбудимость нервных клеток снижается.

Фрагмент цитоплазматической мембраны клетки с опиатными рецепторами: , и k – рецепторы эндоморфинов, эндорфина и энкефалина; транспортными белками: PLA₂ и PLC – фосфолипазы, PKC – протеинкиназа, AC – аденилатциклаза. На нижней части мембраны – Na⁺- и K⁺- ионные каналы (разные типы строения и активации)

Успехи фармакологии последних лет приводят к мысли, что случайных лекарств нет. Если лекарство действует эффективно, вызывает четкие изменения функций, способствует прекращению развития патологического процесса, то, очевидно, оно действует на специфические рецепторы.

Долгие годы было непонятно, почему нитроглицерин – эфир глицерина и азотной кислоты – прекращает приступ стенокардии. С середины прошлого века это вещество широко применяется для лечения больных ишемической болезнью сердца, причем нитроглицерин успешно конкурирует с другими более современными препаратами. Свет на механизм действия нитроглицерина пролили исследования последних лет, которые показали, что в эндотелии сосудов из аминокислоты аргинина образуется оксид азота (NO), являющийся эндогенным сосудорасширяющим биологически активным веществом. Оксид азота образуется в организме в физиологических условиях, и к нему имеются соответствующие рецепторы. Показано, что нитроглицерин метаболизируется в печени, при этом образуется NO, который и повторяет в известной степени эффект внутреннего релаксирующего, т.е. расслабляющего гладкие мышцы стенки сосуда, фактора. Наступает эффект – расширение сосудов при действии нитроглицерина [1].

Таким образом, учение о рецепторах для лекарств оказалось чрезвычайно плодотворным. Оно позволило установить, что именно те вещества имеют перспективу и служат основой для получения новых лекарств, которые действуют на соответствующие рецепторы и повторяют либо препятствуют действию биологически активных веществ.

Заключение

Взаимодействие лекарства с рецептором, в результате которого возникает эффект препарата, позволяет исправить нарушения, вызванные болезнью, и способствует выздоровлению. В фармакологии наиболее распространенной является патогенетическая терапия – воздействие на механизмы развития заболевания. Разрыв цепи этих процессов способен предотвратить нарастание симптомов болезни. Иногда говорят, что этиотропное действие, т.е. воздействие на причину заболевания, наиболее эффективно, но это не всегда так – часто фактор, вызвавший болезнь, уже перестал действовать, а заболевание продолжается. В этом случае средства патогенетической терапии играют свою роль. Фармакология стала относиться к числу точных фундаментальных наук, и она постепенно вносит свои качества в клинику. Появление новой отрасли медицины – клинической фармакологии, и есть наглядный пример происходящих в медицине изменений.

Литература

1. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. – М.: Медицина, 1993.

2. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.Ф. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств: Учебник. – М., 1988.

3. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика: Руководство. – М.: Медицина, 1980.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Руководство. – М.: Медицина, 1993.

5. Pharmacological Basis of Therapeutics / Ed. L.S. Goodman, A. Gilman. 1990.

6. Сергеев П.В. Системы «узнавания» лекарственных веществ: Актовая речь. – М., 1993.

ЧЕЛОВЕК И ЕГО ЗДОРОВЬЕ