Н.Ю.ФЕОКТИСТОВА

Поиск новых сильнодействующих лекарств для улучшения памяти

Болезнь Альцгеймера – одна из наиболее распространенных форм старческого слабоумия, сопровождающаяся специфической картиной дегенеративных явлений в клетках мозга. Болезнь не щадит никого – ее жертвой может стать любой человек, как самый обеспеченный и облеченный властью, так и рядовой пенсионер. При этом заболевании на аксонах нервных клеток и на стенках кровеносных сосудов образуются так называемые амилоидные бляшки, состоящие из амилоидного белка. Несмотря на огромное количество исследований, точная картина развития заболевания продолжает оставаться неясной. Наряду с выраженными явлениями слабоумия и характерной потерей памяти у больных обнаруживаются четкие патологические изменения в строении мозговой ткани и в ядрах основания переднего мозга, откуда идут мощные холинергические проекции в новую кору.

Известно, однако, что болезнь Альцгеймера имеет генетическую природу. Бета-амилоидный белок, из которого состоят бляшки, характерные для болезни, есть результат аномального (нарушенного) протеолиза так называемого APP белка (amyloid precursor protein). Белок APP – нормальный компонент нервной системы, синтезирующийся в астроцитах, а кодирующий его ген локализован у человека в 21-й хромосоме (у мышей в 16-й).

Однако не только страдающие болезнью Альцгеймера жалуются на плохую память. Античные сказители и средневековые барды и скальды запоминали наизусть огромные тексты и могли часами декламировать «Илиаду» и «Одиссею», «Веды» и «Махабхарату»... Но сегодня, когда информация, поступающая в наш мозг, необычайно разнообразна и сложна, человеку потребовались препараты, которые бы улучшали память, позволяли бы быстрее думать и усваивать поступающую информацию более легко и полно.

Рассказывать всевозможные истории – древняя традиция. Индийские и древнегреческие сказители абсолютно не нуждались в таблетках, укрепляющих память. Может быть, чтобы иметь хорошую память, надо просто правильно сидеть?

Погоня за таким чудо-лекарством началась относительно недавно, в начале 90-х гг. теперь уже прошлого века, когда в целом ряде книг по диетологии стали предлагаться рецепты на основе различных лекарственных трав для улучшения работы мозга. Например, в 1985 г. исследователь Рудольф Вайс писал, что вещества, получаемые из листьев гинкго, значительно улучшают умственную деятельность, эмоциональные реакции и память. За последующие годы список препаратов, предлагаемых потребителю для улучшения памяти, еще более увеличился, а объем их продаж достиг небывалых размеров. Только в Японии создано более 20 составов для улучшения памяти, суммарная выручка от продажи которых составляет более 2 млрд долларов в год. «Но 99% этих веществ являются абсолютно бесполезными, и хорошо еще, если не вредными для здоровья, – комментирует ситуацию Дж.Мак-Гауф, директор Центра нейробиологических основ обучения и памяти университета в городе Ирвин (Калифорния). – Дело в том, что мы не знаем механизма действия этих веществ, а также их возможного взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Принимать неизвестные растительные смеси может быть просто опасно.»

Однако тот спрос, которым пользуются на самом деле неэффективные препараты для улучшения памяти, свидетельствует о большой потребности в них. И, конечно, многие нейробиологи в мире, в том числе и в центре, директором которого является Мак-Гауф, занимаются исследованием и тестированием лекарственных веществ, способных действительно улучшить память. Первые настоящие лекарства, предназначенные помочь старым людям, теряющим способность к запоминанию или страдающим старческим слабоумием, уже появились в аптеках. Два препарата для улучшения памяти – такрин и донепезил – уже одобрены специальной организацией по пищевым и лекарственным веществам в США. Оба эти препарата используются для лечения людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Несколько новых лекарственных препаратов, призванных помочь людям, страдающим этим страшным недугом, уже проходят последние испытания и скоро появятся на рынках. И около сотни препаратов находятся в процессе исследования.

Проводятся эти исследования и в России. Например, в Институте физиологически активных веществ в подмосковном академическом городке Черноголовка, где было проведено компьютерное моделирование нейродегенеративных расстройств, происходящих в мозге при этом разрушительном заболевании, и соответствующего воздействия памятьстимулирующих соединений. В результате были сначала выделены наиболее перспективные химические структуры, а затем из них отобрано одно вещество, легшее в основу препарата, получившего название димебон. После проведения необходимых лабораторных исследований этот препарат был передан в клиники, где уже врачи начали испытывать его на больных. Положительные результаты позволили запатентовать димебон, как новое средство для лечения болезни Альцгеймера.

Надо заметить, что возможные пути улучшения памяти весьма разнообразны, впрочем, как и сами виды памяти. Ученые выделяют кратковременную и долговременную память, эмоциональную память и память на запахи, исследуют молекулярные и генетические основы памяти, а также области мозга, которые отвечают за этот сложнейший процесс.

Области мозга, отвечающие за память. В этот процесс включено много областей, но центральной является гиппокамп. Именно он вместе с амигдалой (миндалиной) и некоторыми другими структурами образует лимбическую систему – центр эмоциональных ответов. С амигдалой и гиппокампом также связаны обонятельная луковица и обонятельный тракт. Эта связь объясняет тот факт, что запахи могут сильно влиять на эмоции и память. Гормоны, вырабатываемые гипоталамусом, гипофизом и надпочечниками при стрессе, также могут сильно влиять на некоторые формы памяти

Результаты этих исследований, однако, показывают, что память – столь комплексное явление, связанное со множеством других видов нейронной активности, что практически невероятно, чтобы можно было создать препарат, таблетка которого помогла бы, например, человеку вспомнить, куда он положил свои очки. Более того, улучшение кратковременной памяти, связности речи или повышение внимания на определенный промежуток времени еще не означает улучшения интеллектуальной работы мозга в целом. «Лекарство, улучшающее память, не сделает вас более умным и находчивыми», – точно откомментировал эту ситуацию Мак-Гауф.

Физиологические исследования памяти обнаружили два основных этапа ее формирования, которые соответствуют и двум основным выделяемым видам памяти – кратковременной и долговременной. Кратковременная память характеризуется хранением информации от долей секунд до нескольких десятков минут и разрушением ее под воздействием средств, влияющих на согласованную работу нейронов, например наркоза. Полагают, что в основе кратковременной памяти лежат механизмы, поддерживающие повышенную возбудимость определенных нейронных систем за счет следовых процессов в синапсах – локальных изменений ионного состава, интенсивности выброса нейромедиатора, чувствительности постсинаптических мембран и т.п.

Долговременная же память отличается длительностью хранения информации, сопоставимой с продолжительностью жизни организма. Этот вид памяти, как правило, устойчив к таким воздействиям, которые нарушают кратко- срочную память.

Переход от краткосрочной к долговременной памяти постепенен и связан с активацией целого ряда биохимических процессов, в результате которых связи между нейронами, образующими нейронные системы, фиксируются при формировании устойчивых изменений в синапсах. События, имеющие жизненно важное значение и вызывающие сильные эмоции, переводятся в долговременную память быстрее и закрепляются более прочно.

Однако такова только общая картина. Для понимания же того, как запоминается конкретная информация, надо знать, какой из 100 млрд нейронов в мозге (каждый из которых образует 10 000 связей с другими нейронами!) участвует в этом процессе и какие из по меньшей мере пяти десятков известных ныне нейромедиаторов включены в этот процесс.

Еще в 1950 г. ученым стало известно, что гиппокамп – часть лимбической системы, парное образование в головном мозге, являющееся основной частью архикортекса (древней коры), – не только контролирует эмоции, но также в определенной степени ответствен за память и процессы обучения. А в 1980 г. исследователи установили, что нейромедиатором, ответственным за обеспечение этих процессов в гиппокампе, является глутамат. Этот нейромедиатор связывается со специальными рецепторами, носящими название NMDA-рецепторов, и отвечает за формирование долгосрочной моторной памяти. Такая память включается, например, когда вы в течение многих лет ходите по одной и той же тропинке в лесу.

Ученые затратили массу сил и времени для того чтобы усилить деятельность NMDA-рецепторов, в частности сделать их более восприимчивыми к соответствующему нейромедиатору и таким образом обеспечить улучшение долговременной моторной памяти.

Удивительным открытием, сделанным несколько лет назад, явилось обнаружение определенного мозгового нейротропного фактора, существенным образом интенсифицирующего рост нервов. Этот фактор улучшает и синаптические контакты между нейронами в гиппокампе, и может воздействовать на NMDA- рецепторы – по крайней мере, так показывают результаты опытов in vitro и эксперименты на крысах.

Далее ученые начали изучать возможности переноса гена, ответственного за включение синтеза этого ростового фактора в соответствующие нейроны. В качестве агента-переносчика был выбран особый вирус. Вводя его в мозг лабораторных животных, исследователи проследили, какие нейроны «принимают» ген и начинают вырабатывать ростовой фактор, в каких принесенный вирусом ген встраивается в нужное место, но не работает (продукция фактора не наблюдается) и какие нейроны этот ген вообще игнорируют.

Кроме того, ученые надеются обнаружить еще и другие гены, влияющие на память. Так, был найден крохотный ген, ответственный за синтез белка, получившего название CREB, и который, по-видимому, влияет на процессы формирования долговременной памяти. Во всяком случае, мыши, у которых отсутствовал ген, кодирующий этот белок, хорошо запоминали навыки в процессе 30- и 60-минутных сеансов обучения (интервал «работы» кратко-временной памяти), но воспроизведение навыка через 2 ч (когда должна «работать» уже долгосрочная память) у них было уже сильно нарушено. А в гиппокампе у таких мышей через 2 ч после обучения не удавалось обнаружить никаких «записей» – биохимических изменений, происходящих при процессах долговременной памяти.

Другая группа исследователей обнаружила интересный факт блокировки долгосрочной памяти под воздействием фермента, названного Src. Кроме того, этот фермент регулирует деятельность NMDA-рецепторов.

Интересно, что одним из наиболее эффективных веществ, участвующих в механизмах познавательных процессов, оказался известный гормон эстроген. В начале 1990-х гг. ученые обнаружили, что ацетилхолинпродуцирующие (или как их еще называют, холинэргические) нейроны в основании переднего мозга – области, которая расположена недалеко от лимбической системы и также страдает от болезни Альцгеймера, имеют рецепторы не только ростового фактора нервов, но и эстрогена. Была выдвинута гипотеза, что эти нейроны нуждаются в обоих веществах, чтобы оставаться здоровыми.

Эта гипотеза хорошо согласуется с тем фактом, что болезнью Альцгеймера чаще болеют пожилые женщины. Полномасштабные клинические исследования положительной роли эстрогена только начинаются, однако уже предварительные данные показывают, что эстрогензамещающая терапия не только снижает риск заболевания болезнью Альцгеймера, но и положительно влияет на кратковременную память у женщин с расстройствами памяти и у нормальных пожилых женщин после климакса.

Мужчины также имеют ресурс эстрогена, (тестостерон превращается в эстроген в мозге). Однако, в отличие от женщин, у пожилых мужчин нет резкого сокращения этого гормона. Тем не менее, в опытах на животных было показано, что эстроген усиливает как долгосрочную, так и коротковременную память у представителей обоих полов.

Кроме эстрогена есть и другие гормоны, существенно влияющие на память – например, кортикостероиды, выделяющиеся в стрессовых ситуациях. Однако их избыточное количество в организме, как известно, не способствует здоровью.

То же самое можно сказать и о таком широко распространенном лекарстве, как кофеин, который усиливает умственную деятельность, блокируя один из рецепторов аденозина – нейромедиатора, который среди прочего вызывает снижение сосредоточенности внимания. К сожалению, кофеин оказывает негативное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт.

Кстати, выпитая чашечка кофе особенно хорошо стимулирует умственную работу, если кофе сладкий. Так что глюкоза также играет свою роль в этом процессе. Действительно, как лабораторные грызуны, так и люди всех возрастов демонстрируют улучшение процессов памяти, когда получают глюкозу. Ученые обнаружили также, что глюкоза влияет на некоторые формы познавательной деятельности у людей с болезнью Альцгеймера и синдромом Дауна, повышая выработку ацетилхолина. К сожалению, эти исследования были неполными, поэтому окончательных выводов сделать нельзя. Увы, избыток сахара также не безвреден.

В еще большей степени это обидное свойство присуще никотину – веществу, улучшающему, как было показано в различных исследованиях, коротковременную память. Никотин, как и ряд других веществ, вызывающих эйфорию, является аналогом естественных нейромедиаторов: он походит по своей структуре на ацетилхолин и связывается с соответствующими ацетилхолиновыми и никотиновыми рецепторами. А так как эти рецепторы играют весьма важную роль при развитии болезни Альцгеймера, то ряд исследователей сконцентрировали свое внимание на изучении особенностей их работы. В результате этих исследований был синтезирован препарат, который неожиданно оказался способным улучшать умственную деятельность молодых здоровых мужчин. Это был первый случай, когда препарат, создававшийся для лечения пораженных болезнью Альцгеймера стариков, оказался эффективным в отношении здоровых людей.

Никотин – одно из веществ, улучшающее кратковременную память, но негативно влияющее на другие функции организма

Интересными оказались и результаты совсем других исследований, начало которым было положено при изучении памяти на запахи. Когда выяснилось, что обонятельный тракт у человека двумя синапсами соединяется с амигдалой, центром эмоций, и тремя – с гиппокампом, отвечающим, как уже было сказано, за некоторые формы памяти, многие ученые были заинтригованы подобной связью.

Был поставлен опыт: одной (опытной) группе студентов предлагали список слов для запоминания и в то же время подавали в аудиторию определенный запах. Другой (контрольной) предлагали тот же список слов, но запаха в аудиторию не поступало. Через неделю студентов протестировали, и оказалось, что члены опытной группы усвоили предложенные слова на 50% лучше. Правда, эксперимент показал, что запах, сопровождающий зубрежку, впоследствии усиливает эмоциональную интенсивность воспоминаний, но не повышает их точности.

В любом случае очевидно, что поиск средств для улучшения памяти продлится еще долго. Но уже сейчас ряд ученых задумывается и о возможных этических последствиях этих исследований. Конечно, если люди теряют память в связи с болезнью, им необходимы лекарства. Но не приведет ли возможность искусственного улучшения памяти у здоровых людей к закреплению имеющегося социального и экономического неравенства? Ведь реально действующие препараты, во всяком случае на первых порах, явно будут недешевы... Впрочем, подобные вопросы неизбежно возникают при проведении любых новых исследований в области комплексного воздействия на человеческий организм.

По материалам журнала Scientific American