В.М.КОВАЛЬЗОН

Мелатонин без чудес

Мелатонин и эпифиз

Мелатонин, открытый американским дерматологом Аароном Лернером полвека назад, – одно из первых веществ, с помощью которых жизнь на Земле, возникшая благодаря Солнцу, стала защищаться от губительного воздействия избытка солнечных лучей.

Мелатонин присутствует уже у одноклеточных организмов и в растениях. Он содержится в обычной растительной пище, но в ничтожных, «гомеопатических», концентрациях, не оказывающих никакого воздействия на организм млекопитающего. Так, например, чтобы повысить уровень мелатонина в крови хотя бы до 50 пг/мл (1 пг = 10–12 г) («вечернее» его содержание у человека), нужно съесть за один прием килограммов 200 помидоров или бананов или полтонны отварного риса!

В организме позвоночных животных главным источником мелатонина является эпифиз, или шишковидная (пинеальная) железа, впервые описанная, как предполагают, александрийским врачом Герофилом за 300 лет до н.э. и названная шишковидной Галеном (II в. н.э.), которому форма этой железы напомнила сосновую шишку.

Роль «седалища души» приписывал эпифизу Рене Декарт (XVII в.). В свете наших сегодняшних знаний об эпифизе весьма интересно, что Декарт связывал функции этой железы со зрением. Однако на протяжении XVIII–XIX вв. эпифиз рассматривался лишь как рудиментарный придаток мозга.

Только в самом конце XIX в. немецкий педиатр Хюбнер описал мальчика с преждевременным половым созреванием, у которого при посмертном вскрытии была обнаружена опухоль эпифиза, препятствовавшая, как теперь очевидно, выработке мелатонина. В начале XX в. невролог Марбург выдвинул предположение, что эпифиз – верхний придаток мозга – выделяет какое-то вещество, угнетающее функции гипоталамуса (важнейшей структуры в глубине мозга, управляющей нижним придатком мозга, гипофизом) и, соответственно, развитие репродуктивной системы.

Примерно в эти же годы было установлено, что эпифиз содержит субстанцию, вызывающую депигментацию (побледнение) кожи головастиков. Это и послужило основой для открытия мелатонина через 40 лет. Интересно, что А.Лернер, первооткрыватель мелатонина, впервые описал и седативный (успокаивающий) его эффект на человека.

У зародыша эпифиз вначале образуется из выпячивания крыши межуточного мозга, из которого берут свое начало и глаза, и гипоталамус. Исторически все эти образования возникли как единый механизм, способный реагировать на циклические изменения окружающей освещенности. У холоднокровных позвоночных и птиц эпифиз выполняет хорошо известную роль «третьего глаза», давая информацию о суточной и сезонной освещенности. Однако у млекопитающих верхний мозговой придаток, оказавшись «погребенным» под разросшимися полушариями и мощным черепом, потерял непосредственные афферентные (центростремительные) и эфферентные (центробежные) связи с мозгом и превратился в железу внутренней секреции. Это произошло у всех млекопитающих, за исключением неполнозубых (муравьеды, ленивцы), панцирных (броненосцы) и китообразных (киты, дельфины), у которых эпифиз попросту исчез.

Рис. 1. Расположение эпифиза на продольном вертикальном срезе головного мозга человека

Несмотря на то, что геометрически эпифиз находится в самом центре мозга, он управляется, как обычный периферический орган, при помощи вегетативной нервной системы (рис. 1). Зрительная информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в супрахиазмальные ядра (СХЯ) – небольшое парное образование, находящееся в глубине полушарий над зрительным перекрестом. Затем эти сигналы через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга нисходят вниз, в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза (рис. 2).

Рис.2. Нервная регуляция эпифиза в мозге млекопитающего
(на схеме – продольный вертикальный срез мозга крысы)

Ночью, в темноте, когда большинство нейронов СХЯ не разряжается (молчит), нервные окончания выделяют вещество норадреналин, активирующий в клетках эпифиза (пинеалоцитах) синтез ферментов, образующих мелатонин. Эпифиз здорового взрослого человека, имеющий массу немногим более 100 мг, еженощно выделяет в кровь около 30 мкг (1 мкг = 10–6 г) мелатонина. Предъявление яркого света мгновенно блокирует его синтез, в то время как при пребывании в постоянной темноте суточный ритм выброса мелатонина сохраняется, поддерживаемый периодической активностью СХЯ.

Мелатонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана, поступающей в организм с пищей. Он не накапливается в эпифизе, а немедленно выбрасывается в кровяное русло и спинномозговую жидкость. Суточные изменения уровня мелатонина в крови (паттерн) имеют некоторые сходные общие черты у всех людей.

Концентрация мелатонина, ничтожная днем (1–3 пг/мл), начинает возрастать часа за два до привычного для данного субъекта времени отхода ко сну, при условии, что в это время человек не находится на ярком свету. Быстрый рост уровня мелатонина наблюдается после выключения света в спальне, достигая 100–300 пг/мл. В ранние предутренние часы обычно начинается спад кривой уровня мелатонина, который завершается после пробуждения.

Показано, что мелатониновый паттерн у каждого человека на удивление стабилен от ночи к ночи, в то время как паттерны разных людей одного пола и возраста в деталях настолько различны, что дает основание говорить об индивидуальном паттерне, характеризующем данную личность (рис. 3).

Рис. 3. Паттерны мелатониновой кривой у 6 молодых здоровых испытуемых. По горизонтальной оси – время суток в часах. По вертикальной оси – концентрация мелатонина в плазме крови в пг/мл. Звездочками отмечено время отхода ко сну

Кроме суточного существует и сезонный паттерн выделения мелатонина, причем не только у млекопитающих с сезонным циклом размножения, но и у человека. По-видимому, именно с ритмом секреции мелатонина связаны, в конечном счете, хорошо известные сезонные изменения в общей активности и эмоциональном состоянии человека (включая так называемые «сезонные депрессии»).

Недавно был выделен ген, кодирующий основной белок-рецептор мелатонина, находящийся на мембранах клеток-мишеней (рис. 4). Взаимодействие мелатонина с рецептором приводит к торможению активности этих клеток.

Рис. 4. Структура белка – рецептора мелатонина. Каждый кружок представляет отдельный аминокислотный остаток, обозначенный общепринятым в биохимии однобуквенным кодом

Молекула мелатонина обладает небольшими размерами и очень высокой растворимостью в липидах (липофильностью), в силу чего для нее не существует в организме никаких преград. Мелатонин может проникать сквозь клеточную мембрану и связываться с белками-рецепторами на поверхности ядра. Более того, он может проникать внутрь ядра и непосредственно влиять на синтез белка в клетке!

Зародыши и новорожденные млекопитающие, включая человека, сами не образуют мелатонина, а пользуются материнским, поступающим через плаценту, а после рождения – с молоком. Секреция мелатонина начинается лишь на третьем месяце после рождения ребенка. Выделение мелатонина эпифизом резко увеличивается с возрастом, достигая максимума уже в первые годы жизни (не позднее 5 лет), после чего начинается постепенное его снижение. Снижение это, продолжающееся в течение всей жизни человека, довольно плавное; резкое падение наблюдается лишь в период полового созревания подростка.

Очевидно, что возрастное снижение выделения мелатонина носит в основном адаптивный характер: ведь по мере ослабления выброса гормонов гипофизом и угасания деятельности эндокринных желез снижается и может вовсе исчезнуть потребность в их периодическом ночном торможении. В этой связи совершенно не обоснованы появившиеся некоторое время назад многочисленные публикации о якобы «безвредности» и даже необходимости постоянного возмещения возрастной «нехватки» мелатонина, которое должно привести к улучшению общего состояния здоровья пожилых людей и продлению жизни. Это привело к беспрецедентному в истории фармацевтики явлению, когда гормон человека – синтетический мелатонин – был разрешен к повсеместному применению в США в качестве пищевой добавки.

Такое, по сути, бесконтрольное использование препарата, при котором его эффективная концентрация в крови может повышаться в десятки, сотни и даже тысячи раз по сравнению с естественным ночным уровнем, может привести не только к нарушению суточной ритмики и цикла сон–бодрствование, но и к общей эндокринной недостаточности, т.е. к ухудшению здоровья и снижению продолжительности жизни – последствиям, прямо противоположным тем, которые декларируются адептами «мелатонинового чуда».

Итак, у млекопитающих, включая человека, выброс мелатонина эпифизом находится полностью под контролем СХЯ. СХЯ и эпифиз млекопитающих – две половины главных «биологических часов» в нашем организме, находящиеся между собой в тормозных взаимоотношениях.

Яркий свет стимулирует нейроны СХЯ и тормозит выработку мелатонина эпифизом. Мелатонин же, в свою очередь, из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей мозга высокочувствительными рецепторами, способен оказывать мощное тормозное воздействие на активность СХЯ – главного «генератора тактовых импульсов» в организме млекопитающих. При этом мелатонин взаимодействует с другими биохимическими факторами, модулирующими активность СХЯ, в том числе нейромедиаторами глутаматом и серотонином, а также некоторыми нейропептидами (в первую очередь «нейропептидом–тирозином» (NPY) и «веществом П»). Таким образом осуществляется так называемый «динамический гомеостаз» в системе внутрисуточной ритмики млекопитающих и человека.

Несмотря на огромное количество работ, эпифиз остается наименее изученной из всех эндокринных желез, а фундаментальная роль мелатонина как важнейшего «тормозного» элемента в гормональной системе млекопитающих только начинает осознаваться.

Необходимо упомянуть в этой связи идеи и разработки отечественного специалиста А.М. Хелимского, впервые указавшего на социальный «стресс – результат все ускоряющихся темпов и ритмов развития человеческого общества. Стресс стал главной движущей силой эволюции человека», и реализуется эта движущая сила через эпифиз и его основной гормон – мелатонин.

Согласно этому автору, хронический стресс матери во время беременности, столь характерный для жизни в больших городах, является причиной повышенного уровня кортикостероидов – гормонов стресса, которые обладают способностью проникать через плаценту и подавлять формирование эпифиза плода. За первую половину минувшего века средний вес эпифиза зрелого плода снизился почти в два раза! Такова, по-видимому, эпигенетическая (не связанная с наследственностью) реакция человеческой популяции на условия жизни в постиндустриальном обществе. Для современной жизни характерно проявление стрессирующих факторов не только в дневное, но и в ночное время (залитые ярким светом ночные города – так называемый эффект Эдисона, ночной шум от автомобилей и самолетов, ночные «будоражащие» передачи по телевидению и пр.), и полное разрушение естественного для человека чередования периодов активности и покоя и ритма сон–бодрствование.

Снижение тормозящей роли мелатонина на функции гипофиза приводит к усиленному выбросу гормона роста, гормонов стресса, половых гормонов, что проявляется в подростковой акселерации – явлении, которое мы наблюдаем каждый день. В самой акселерации, быть может, и нет ничего плохого, но проблема в том, что часто она носит дисгармоничный характер.

Дисгармония акселерации проявляется у подростков в таких анатомических, физиологических и психологических явлениях, как диспропорциональный рост, раннее половое созревание, раннее ожирение, ранние гипертиреоидозы (патологическое разрастание щитовидной железы), усиление агрессивных реакций при фрустрации и т.п. И это лишь часть той платы, которую платит человечество за пренебрежение фундаментальными физиологическими факторами человеческого существования!

Мелатонин и сон

Известно, что все звери по характеру своей активности подразделяются на дневных, ночных и сумеречных (не считая тех, чья активность не связана со сменой освещенности, например, крота-слепыша). Однако у всех у них выброс мелатонина эпифизом происходит в темноте и блокируется на свету и активность СХЯ подавляется мелатонином. Спрашивается, как может одно и то же вещество, выделяющееся в одно и то же время, управлять столь разными типами поведения у разных видов млекопитающих (рис. 5)?

Рис. 5. Суточные ритмы активности–покоя у двух родственных видов мелких грызунов в условиях искусственного светового режима в лаборатории: 12 часов свет – 12 часов темнота. Слева – малая песчанка, ночная активность; справа – когтистая песчанка, сумеречная активность. По горизонтальной оси – время в часах, расстояние между двумя соседними штрихами соответствует 5 часам. По вертикальной оси – двигательная активность в условных единицах. Горизонтальные белые штрихи под графиками – периоды выделения мелатонина (ночь)

Пока мы не имеем окончательного ответа на этот вопрос, но очевидно, что мелатонин влияет на поведение не непосредственно, а косвенно, через какие-то еще не известные механизмы. Недавно были получены данные о том, что особую роль здесь играет функциональная активность нейронов в области переднего гипоталамуса, находящейся в непосредственной близости к СХЯ и образующей с ней, вероятно, единый функциональный комплекс. В этой области обнаружены такие клетки, которые связаны с реальным ритмом активности–покоя у данного животного.

В рамках проектов РФФИ мы проводили экспериментальное изучение действия небольших (так называемых «физиологических») доз мелатонина на кроликов – животных с преимущественно сумеречным характером активности. Исходя из почерпнутых из литературы данных и представлений была выдвинута рабочая гипотеза о том, что введения мелатонина в противофазе с суточным ритмом его продукции, т.е. в светлое время суток, должны вызывать «обращение» суточного хода кривой активности–покоя. Иными словами, ожидалось, что в данной модели мелатонин вызовет небольшое увеличение периода бодрствования и уменьшение продолжительности медленного и парадоксального сна.

Однако полученные результаты показали более сложный и неоднозначный характер воздействия «физиологических» доз мелатонина. В некоторых сериях опытов мелатонин, действительно, подавлял сон, но в других – не влиял на него или даже увеличивал долю парадоксального сна (рис. 6).

Рис. 6. Действие малой дозы мелатонина, введенной «в противофазе» с его естественной продукцией, на сон кроликов. Мелатонин (50 мкг), растворенный в 5 мл растительного масла, введен через зонд в желудок кроликам через 3 ч после включения света в камере, после чего проведена 7-часовая непрерывная компьютерная запись полиграммы (совокупности физиологических показателей, по которым можно точно определить состояние животного в цикле сон–бодрствование). Усредненные результаты 8 введений сопоставлены с 8 контрольными введениями растворителя тем же кроликам. По горизонтальной оси –время от момента введения в часах. По вертикальной оси – разность между опытом и контролем в процентах (100%=60 мин). По наклонной оси – динамика медленного сна (МС, светлым) и быстрого, или парадоксального, сна (ПС, темным). Видно подавление МС и увеличение ПС под воздействием мелатонина

По некоторым данным, введение мелатонина крысам, животным с выраженной ночной активностью, в ряде случаев также вызывало подъем парадоксального сна. Интересно, что и у человека (некоторые здоровые испытуемые) после приема мелатонина отмечалось ускорение наступления быстрого (парадоксального) сна и увеличение его доли в первых двух ночных циклах, а некоторые больные сообщали о появлении необычайно ярких и эмоциональных сновидений.

Причина разнообразных действий мелатонина на сон не вполне ясна. Можно предположить, что его эффекты являются следствием изменения гормонального баланса, а также отражают взаимодействие с некоторыми важнейшими регуляторными пептидами (соматолиберином, соматостатином, вазоинтестинальным полипептидом и кортикотропиноподобным пептидом из промежуточной доли гипофиза).

В то же время у дневных (диурнальных) млекопитающих, к котором относится человек, выброс мелатонина эпифизом действительно совпадает с привычными часами сна, что делает весьма соблазнительной гипотезу о наличии причинно-следственной связи между этими двумя явлениями.

У человека подъем уровня мелатонина не является обязательным сигналом к началу сна. У большинства испытуемых прием мелатонина (от 0,3 до 3 мг) вызывает лишь мягкий седативный эффект, способствуя некоторому общему расслаблению, снижению реактивности на обычные окружающие стимулы, что приводит к наступлению спокойного бодрствования и плавному засыпанию. Мелатонин не вызывает у человека, подобно мощным «ночным» снотворным бензодиазепинового ряда (феназепам, элениум и пр.), ощущения невыносимой усталости и непреодолимой тяги ко сну. Если данный субъект достаточно мотивирован, он может легко преодолеть «снотворные» свойства мелатонина. Как объективные, так и субъективные характеристики «классических» снотворных и мелатонина резко разнятся.

Исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови, с другой, предполагается, что роль мелатонина у человека состоит скорее в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные (запускающие сон) структуры головного мозга.

Так, если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку фазы суточного ритма человека, а если в вечерние, то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30–60 мин в сутки. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла активности–покоя человека на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридиональных авиаперелетах или при сменной работе. При этом своевременное введение мелатонина может способствовать быстрому «переводу» биологических часов организма на новый ритм.

В отношении трансмеридиональных перелетов пинеологами (специалистами по эпифизу) даются следующие рекомендации:

1) при перелетах на расстояние менее трех часовых поясов применение мелатонина бесполезно;

2) при перелетах на 3–6 поясов в восточном направлении рекомендуется прием 0,2 мг мелатонина при отходе ко сну по местному времени для сдвига фазы суточного ритма «вперед»;

3) при перелетах на 3–6 часовых поясов в западном направлении рекомендуется прием 0,1 мг мелатонина сразу после полуночи по местному времени, если человек в это время не спит, или же при спонтанном пробуждении в ранние утренние часы, характерном при таких перелетах, для сдвига суточной фазы «назад»;

4) при перелетах на 7–12 поясов в любом направлении применение мелатонина противопоказано, поскольку может усилить дизритмию (так называемый «внутренний десинхроноз») и ухудшить субъективное состояние человека.

Что касается применения мелатонина для коррекции биоритмов при сменной работе, то оно зависит и от характера этой работы, и от освещенности, и от особенностей данной личности. Так что решение о возможности, дозе и моменте приема принимается в каждом случае индивидуально с обязательным учетом паттерна мелатонина до и после его приема. Разработанные в настоящее время весьма чувствительные методы определения мелатонина (до 0,5 пг/мл) не только в плазме крови, но и в моче и слюне, делают такое использование мелатонина вполне возможным.

Мелатонин абсолютно не токсичен, что способствовало его применению в очень больших, так называемых «фармакологических» дозах (от миллиграммов до граммов), далеких от «физиологических», составляющих десятые доли миллиграмма. Некоторые фирмы, поставляющие синтетический мелатонин на фармацевтический рынок, в том числе на российский, перешли на расфасовку мелатонина исключительно в дозах 3 и 5 мг активного вещества на таблетку или капсулу, что делает практически невозможным его потребление в «физиологических» дозах. Однако именно прием «физиологических» доз мелатонина (0,1–0,3 мг), вызывающих подъем его уровня в плазме крови до 50–120 пг/мл, что примерно соответствует его ночному уровню у взрослых здоровых испытуемых, наилучшим образом вызывает мягкий снотворный эффект! Во многих случаях малые дозы мелатонина улучшают ночной сон у больных с бессонницей, не изменяя структуры сна.