Будьте терпимы

Организм человека состоит из многих типов тканей, значительно различающихся по своим генетическим спектрам. Недавно выяснилось, что и стволовые клетки – эмбриональные, гемопоэтические и нервные – в этом отношении не совсем одинаковы, хотя и имеют пару сотен общих генов, что составляет около 10% общего числа экспрессируемых в них генов.

Почему же в норме агрессивные Т-лимфоциты, которые «сжирают» буквально все, начиная от микробов и кончая пересаженными органами и тканями, столь терпимы к клеткам собственного организма? Проблема иммунной толерантности вот уже на протяжении целого века не дает покоя ученым.

В далекие 1940-е годы австралиец М.Бернет сделал первый шаг в решении этой проблемы. В утробе коровы он объединил кровообращение двух телят, в результате чего у них затем не было взаимного отторжения тканей. Так родилась гипотеза периферической толерантности. Она гласила, что кровь из периферического кровотока заносит тканевые антигены в тимус, главный орган иммуногенеза, где созревающие тимоциты, т.е. Т-лимфоциты, знакомятся со «своими» антигенами, после чего не трогают тканевые клетки собственного организма.

Ученый мир воспринял периферическую гипотезу, несмотря на некоторые ее недостатки. Так, например, эта гипотеза не объясняла причин аутоиммунных заболеваний.

Эра геномов принесла новое понимание иммунологических процессов. В 1997 г. был открыт ген Aire – аутоиммунного (Ai) регулятора (re). При выключении этого гена у мышей в тимусе отключается процесс апоптоза, или запрограммированной смерти клеток. При этом Т-лимфоциты, реагирующие на клетки собственного организма, т.е. не толерантные, остаются в живых.

Белок Aire оказался транскрипционным фактором, т.е. он связывается с регуляторной частью гена и запускает его транскрипцию. Оставалось только узнать, какого гена.

М.Андерсон из Гарвардского университета (США) показал, что при выключении гена Aire в клетках мозгового слоя тимуса не происходит транскрипция эктопических белков. Что это значит?

Эктопия – образование белка в не свойственном ему месте. Такое явление обычно наблюдается в опухолевых клетках. Aire же обеспечивает синтез белков различных тканей именно в тимусе, создавая в нем как бы иммунологический образ всего организма. Без этого Т-лимфоциты не могут познакомиться с белками собственного организма и не приобретают толерантности к ним.

Эта работа была выполнена с использованием ДНК-чипов, т.е. биосенсоров, несущих на своей поверхности десятки тысяч известных генов человека. Никакими другими методами невозможно установить наличие ничтожных количеств эктопических белков, синтезируемых эпителиальными клетками тимуса. По-видимому, теперь можно будет ставить точный диагноз при аутоиммунных заболеваниях. А потом, возможно, ученые научатся и вводить ген Aire в эпителиальные клетки медуллярного слоя тимуса.

Nature, 2002. № 6915. P.468