С.Б. ПАШУТИН

Правильные лекарства

Теоретически каждое лекарство должно быть избирательным, т.е. действовать на то звено в клетке или тканях, которое поражено болезнью, и не затрагивать при этом другие, здоровые, биологические структуры. Зачастую совместить эти условия бывает крайне сложно. Не случайно одно и то же лекарство может помочь одному больному и оказаться почти бесполезным, если не вредным, для страдающего тем же заболеванием другого человека.

Лечение «наугад»

Для коррекции подавляющего большинства патологических состояний, как правило, существует множество средств, из которых врач выбирает какое-то одно. Определяет он его обычно методом проб и ошибок, исходя, в основном, из клинических данных или результатов лабораторных анализов, последовательно прописывая пациентам различные препараты и наблюдая за реакцией организма. Не секрет, что большинство современных препаратов, включая самые дорогие, помогает менее чем половине тех, кому они назначаются. По некоторым заболеваниям, в частности онкологическим, этот показатель может быть даже еще ниже.

Если используемые в химиотерапии высокотоксичные препараты буквально спасают каждого третьего пациента, то остальным больным прием этих медикаментов не только не приносит исцеления, но и сопровождается у них тяжелыми осложнениями или неприятными побочными эффектами. При этом считается, что если созданное лекарство действует на 30–40% больных клинически одинаково, то это уже хорошо.

В принципе, при разработке нового лекарства фармацевтическая компания не в состоянии учитывать индивидуальную чувствительность к препарату, равно как и особенности реакции организма конкретного больного на курс данной терапевтической процедуры. Тем не менее любая фармацевтическая компания заинтересована в снижении риска нежелательного действия своего препарата, поэтому с особой тщательностью изучает природу подобных феноменов: как часто и у кого они наблюдаются. Часто выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства – это генетически однородная группа, с какой-то особенностью в наследственном аппарате в виде специфической мишени, которая и делает их уязвимыми именно для данного препарата.

Выявить такую группу риска или точно подобрать для страждущих наиболее подходящий им препарат оказалось вполне по силам новой науке, возникшей на стыке медицинской генетики и клинической фармакологии, для названия которой используют два разных термина – фармакогенетика и фармакогеномика. Фармакогенетика изучает безопасность и эффективность лекарственных препаратов в зависимости от индивидуальных генетических особенностей, т.е. для конкретного генотипа. По сути, фармакогенетика является составной частью фармакогеномики, которая занимается поиском максимально эффективных лекарств, не обладающих побочными действиями, на основе данных о всем геноме человека (либо другого вида). Есть надежда, что с развитием фармакогеномики станет возможным не только определение склонности человека к той или иной болезни, но и целенаправленный подбор нужного лекарства.

Конечно, фармацевтические фирмы не будут конструировать лекарственные препараты на заказ для отдельно взятого индивида. Лекарства будут разрабатываться для групп людей со сходными генотипами, по крайней мере в отношении их чувствительности к создаваемому препарату. Методы идентификации и анализа генов, в том числе ответственных за развитие различных заболеваний или определяющих особенности реакции организма на фармакологические средства, позволяют прогнозировать вероятность развития побочной реакции у конкретного пациента еще до начала медикаментозного лечения.

Преимущества подобных предсказаний очевидны. Во-первых, лечение станет более эффективным, поскольку пациенту сразу будут назначать самый подходящий для него лекарственный препарат. Во-вторых, выбор оптимального метода фармакотерапии на самом раннем этапе лечения и снижение вероятности развития побочных реакций будут способствовать более четкому соблюдению режима лечения пациентом и сокращению медицинских расходов. В-третьих, идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, окажется мощным инструментом поиска новых химических соединений с более высокой терапевтической эффективностью. Это сократит расходы фармацевтических компаний на создание инновационных медикаментов и ускорит их разработку.

Экскурс в историю

Генетика как наука зародилась в XIX в., когда Грегор Мендель открыл законы наследственности. Мендель считал, что организм наследует физические особенности благодаря неким «элементам», которые сегодня называются генами. К началу XX в. уже было известно, что гены располагаются в хромосомах ядра клетки, а в 1940-х гг. было установлено, что гены состоят из участков ДНК. В течение нескольких последующих десятилетий биохимики постепенно расшифровали химическую структуру нуклеиновых кислот – рибонуклеиновой (РНК) и дезоксирибонуклеиновой (ДНК).

В конце 1950-х гг. были открыты три разновидности РНК – информационная, рибосомальная и транспортная. Каждая из этих форм РНК выполняет строго определенную функцию в последовательной передаче генетической информации – от ДНК через РНК к аппарату синтеза белка. Информационная РНК принимает генетическую информацию от ДНК, находящейся в ядре клетки, и переносит ее к рибосомам, расположенным в цитоплазме – внеядерной части протоплазмы клетки. Транспортная РНК переносит к рибосомам структурные элементы белков – аминокислоты. Аминокислоты выстраиваются в белковые цепи в строго определенном порядке в соответствии с последовательностью нуклеотидов в информационной РНК. Белки формируют клеточные структуры органов и тканей, превращают одни вещества в другие. Но будет ли данный ген задействован во внутриклеточном обмене веществ, зависит от внешней среды.

Дело в том, что в ДНК содержатся два различных типа генов – структурные и регуляторные. Структурные гены отвечают за передачу генетического кода от одного поколения клеток к другому, а также управляют синтезом белков. Регуляторные гены через различные механизмы включения-торможения активности структурных генов, поддерживают все биохимические процессы в клетке, способствуя ее адаптации к изменениям окружающей среды.

Функционирование белков тоже зависит от многих факторов и, прежде всего, от особенностей их трехмерной структуры, или конформации. Структура белков намного сложнее структуры генов. К тому же, она очень легко изменяется под воздействием внешнего окружения, что меняет свойства белков малопредсказуемым образом. Скорее всего, мы никогда не сможем с уверенностью предвосхитить появление сложного признака даже при полном знании генотипа конкретного человека, но со временем неопределенность наших прогнозов будет становиться все меньше и меньше.

Болезнь – это «неправильные» гены? Или «плохая» наследственность + среда?

Во второй половине 50-х гг. ХХ в. было установлено, что индивидуальная вариабельность реакции организма на действие лекарственных средств может быть обусловлена генетическими факторами. Химические соединения действуют на всех по-разному, в зависимости от степени эффективности их «усвоения» и выведения из органов и тканей. Известно, что в норме у различных групп людей скорость элиминации одного и того же лекарства в организме может различаться в десятки раз. Отвечают за это гены (раньше они назывались генами детоксикации или генами системы детоксикации), управляющие синтезом и активностью соответствующих ферментов. В зависимости от функционального состояния последних всю человеческую популяцию можно разделить на несколько групп по скорости метаболизма лекарственных веществ или, другими словами, по риску развития побочных реакций в ответ на прием лекарственных препаратов в обычных дозах.

Классические наследственные заболевания возникают по схеме «один ген–одно повреждение– одна болезнь». Их менее 5 тыс., а всего на данный момент известно более 30 тыс. заболеваний человека. Все ненаследственные заболевания связаны с действием многих генов плюс вредное влияние внешних факторов. Иными словами, подавляющее большинство патологических процессов в организме контролируются не одним, а группой взаимосвязанных генов. Например, при бронхиальной астме в такую генную сеть вовлечены гены, отвечающие за реакцию бронхов на различные воздействия, работу желез внутренней секреции, а также гены иммунного ответа. В итоге при похожих проявлениях недуга у каждого из заболевших на самом деле могут быть повреждены совершенно разные группы генов.

Если лекарство направлено на коррекцию работы одной группы генов, а у пациента нарушена работа совсем другой группы, то никакой пользы от такого медикамента не будет, тогда как вред – в виде возможных нежелательных эффектов или упущенного времени на адекватную терапию – очевиден.

Необходимо отметить, что дефектный ген – это еще не заболевание, а лишь вероятность его проявления, которая будет реализована в случае сочетанного действия наследственных факторов и определенных условий внешней среды. Но если понятие «генотип», т.е. совокупность генов, еще можно формализовать, то представления о «среде» должной конкретизации пока еще не поддаются.

Когда появится «панацея»?

Сейчас уже ясно, что путь к прямому фармакологическому воздействию на гены, ответственные за развитие патологического процесса, начинается с расшифровки всех генов человека. С начальной стадией этой программы исследователи успешно справились, определив к началу 2001 г. последовательность 3 млрд пар нуклеотидов, образующих геном человека. Сейчас мы знаем только генетический текст, и поэтому в ходе следующего этапа предстоит картографировать и проанализировать все гены человека, что потребует немалых усилий.

Считается, что выявление и идентификация генов – крайне трудное дело, и нередки случаи, когда на генетической карте в районе локализации предполагаемого гена этого гена не оказывалось. Однако, что проку в самой полной и точной наследственной карте, если не известно не только, как ведут себя несколько генов в их взаимодействии, но и какие гены за что отвечают.

Между тем исследования механизмов генной регуляции убедительно свидетельствуют о том, что в основе полиморфизма количественных признаков (внешнего многообразия, т.е. различия по определенному признаку) лежат изменения не в структурных, а в регуляторных генах. Сейчас уже иногда можно предсказать последствия мутаций в структурных генах (ген–белок– функция–фенотип, т.е. внешние признаки), но современных знаний явно недостаточно для того, чтобы проследить путь от мутации в регуляторном гене до ее фенотипического проявления.

Другими словами, знание структуры генов и их хромосомной локализации – лишь полдела. Чтобы разобраться в процессах, происходящих в организме человека, необходимо понять, как функционируют гены, как действует система, регулирующая их работу. Следовательно, на очередном этапе фармакогеномических изысканий необходимо понять работу генов в разных клетках и тканях организма, а также в разные периоды его жизни.

Из приблизительно 40 тыс. генов человека медицинский интерес представляют гены с мутациями (вставка, утрата или замена одного нуклеотида или целого фрагмента нуклеотидов в цепочке ДНК). Если мутации искажают информацию, записанную в генах, или затрагивают регуляторные области, приводя к их выключению, то они могут быть причиной генетических заболеваний. Результатом мутации может стать повышенная восприимчивость к тому или иному заболеванию. Если мутации происходят в половых клетках, то они передаются по наследству и заболевание становится наследственным.

Как только мутантный ген найден, надо понять, как работает белок, кодируемый этим геном. Затем, когда функция белка установлена, вырабатывается стратегия лечения болезни. Можно искать лекарство, которое будет восполнять функцию поврежденного белка или, наоборот, подавлять активность белка, если болезнь связана с его сверхпродукцией. Можно идти и по другому пути: ввести в клетки неповрежденную копию гена вместо дефектного. Этот способ лечения называют генотерапией, и в ближайшие годы, по мере усовершенствования методов доставки генов в клетки и контроля их экспрессии, этот метод может стать стандартной фармакотерапевтической процедурой.

«Кухня» фармакогеномики

Путь от обнаружения генов к установлению их функций весьма сложен. Определенные надежды возлагаются на поиск генетических маркеров, или отличий в нуклеотидной последовательности у больных людей по сравнению со здоровыми. Такие маркеры позволяют довольно точно установить хромосомную локализацию генов, отвечающих за восприимчивость к данной болезни.

В ряде случаев трудоемкую работу по генотипированию мутаций можно заменить более простой диагностикой, в частности определением сопутствующих продуктов метаболизма. Например, в лимфоцитах пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, обнаружен специфический белок, именуемый тау-протеином, и притом в количестве, достаточном для выявления в амбулаторных условиях. Болезнь Альцгеймера пока неизлечима, но ряд иных патологических состояний, которые могут быть за нее ошибочно приняты из-за сходства симптомов, поддается коррекции. Поскольку тау-протеин встречается в крови только при болезни Альцгеймера, его можно использовать как маркер этого заболевания при дифференциальной диагностике.

Прикладная польза фундаментальных исследований

Известно, что около 90% потенциальных лекарственных препаратов отсеивается на этапе проведения клинических испытаний. В большинстве случаев это связано с недостаточной эффективностью исследуемых веществ или побочными эффектами их применения.

Получение всех требуемых разрешений на производство и реализацию препарата является только необходимым, но не достаточным условием для того, чтобы удержаться на рынке. Нередко после начала широкого применения у лекарственного препарата обнаруживается побочный эффект, не выявленный во время клинических испытаний. Такой медикамент приходится изымать из продажи, несмотря на его выраженную эффективность и отсутствие нежелательного действия при назначениях большинству пациентов. Он опасен только потому, что неизвестно, кто его не переносит.

В принципе, чтобы клинические испытания статистически значимо подтверждали безопасность и эффективность препарата, его необходимо проверять на больших группах добровольцев, что занимает много времени и экономически нецелесообразно. Реальной альтернативой клиническим испытаниям может стать использование геномных технологий. Это позволит фармацевтическим компаниям уменьшить коммерческие риски из-за возможных отзывов препарата с рынка, поскольку исследователи и врачи будут заранее знать, кому лекарство поможет, а у кого оно вызовет тяжелые побочные реакции. Это также сократит расходы и на прямую инновационную деятельность за счет уменьшения числа участников клинических испытаний, снижения затрат на пребывание в стационаре и лабораторные исследования в опытной и контрольной группах испытуемых.

На практике это означает, что если у фармацевтической компании имеется доведенное до стадии клинических испытаний лекарство, которое может вызвать побочные эффекты у определенного числа пациентов, то добровольцев будут тестировать, прежде чем включить в испытания. Те из них, для кого по результатам фармакогеномического анализа данное лекарство окажется неэффективным, либо вредным из-за побочных реакций, будут отстранены от клинического этапа исследований. Это позволит получить одобрение на применение препарата у тех больных, для которых он будет эффективным.

С коммерческой точки зрения отбор добровольцев с учетом их генетических вариаций позволит сэкономить миллиарды долларов, которые тратятся сейчас на неэффективные испытания или на лечение побочных эффектов. Кроме того, для целого ряда жизненно важных медикаментов, не получивших одобрения по причине высокого риска осложнений, это может означать возвращение на рынок, правда, при условии, что будут проведены фармакогеномные исследования для определения больных, которые получат наибольшую пользу от их применения.

Таким образом, есть все основания предполагать, что фармакогеномика поможет решить вышеупомянутые насущные задачи практического здравоохранения, т.к. будет способствовать выявлению оптимальных мишеней для фармакологического воздействия, отсеву неперспективных соединений еще на доклинических этапах их разработки, а также целенаправленному отбору групп пациентов для проведения оптимальных клинических испытаний.