Этнические болезни и этнические лекарства

Новейшая история

В феврале 2001 г. был успешно завершен первый этап международного проекта «Геном человека». Полученные результаты ожидаемым явно не соответствовали. По новым данным, генов у человека оказалось гораздо меньше: не 80–100 тыс., как предполагалось ранее, а приблизительно 20–22 тыс. Примерно таким же количеством генов располагают слон и мышь. Это больше генного набора бактерий всего-навсего в три раза.

Иными словами, ошибались те, кто считал, что основным различием между биологическими видами является именно количество генов. Выяснилось также, что каким бы уникальным ни казался человек, его геном на 50% совпадет с геномом банана. А наличие у всех млекопитающих общего предка размером с небольшую крысу, жившего 75–125 млн лет назад, обусловливает около 90% общих генов у мыши и человека. Более того, почти на 99% совпадают ДНК человека и шимпанзе, при том, что это разные зоологические виды, эволюционные ветви которых разделились приблизительно 7 млн лет назад. Что касается частоты индивидуальной вариабельности геномов разных людей, то она еще меньше и составляет около 0,1%. Это означает, что все люди на 99,9% идентичны. Тем не менее такого небольшого расхождения в ДНК вполне достаточно для обеспечения статистически достоверных различий между расами.

Изучение и описание генного аппарата человека обещает прорыв в области фармакологии, в частности при производстве нового поколения лекарств, предназначенных определенным группам пациентов в соответствии с их индивидуальными особенностями. Это область интересов новой науки – фармакогеномики, с помощью которой специалисты надеются не только тестировать человека на склонность к той или иной болезни, но и при необходимости подбирать максимально подходящее к его генотипу лекарство – терапевтически результативное и без побочных эффектов.

Вне всякого сомнения, это будет качественно иной уровень медицины, т.к. по последним данным даже новейшие фармпрепараты эффективны лишь для 35–40% пациентов. Бесполезность и, более того, вредность многих медикаментов, даже очень востребованных здравоохранением, обусловлены их низкой специфичностью, которая связана с неадекватными реакциями на лекарства отдельных групп больных из-за их генетических особенностей. Другими словами, в зависимости от индивидуальной восприимчивости и/или от специфики генных вариаций, присущих трем основным расовым группам – африканцам, азиатам и европейцам, одно и то же лекарство при одной и той же болезни на разных людей действует по-разному.

Как устроен геном

Человеческий геном – это набор хромосом, размещенный в клеточном ядре. Каждая хромосома состоит из одной двухцепочечной молекулы ДНК, отдельные участки которой называются генами. Структура молекулы ДНК представлена определенной последовательностью четырех нуклеотидов. С их помощью собственно и кодируется полная информация о клетке – весь ее жизненный цикл. Геном человека состоит из 3 мдрд нуклеотидов, следовательно, люди отличаются друг от друга не более, чем по трем миллионам нуклеотидов.

Ген состоит из структурной и регуляторной частей. В структурной части записана информация о составе синтезируемого по этому гену белка, который, взаимодействуя с другими белками, участвует в построении клеточных структур и проведении биохимических реакций. В регуляторной части записано, когда и при каких условиях данный белок должен синтезироваться. У бактерий на структурную часть генов приходится 80–90% ДНК, остальная ДНК участвует в регуляции работы генов. У человека все наоборот: кодирующие белок участки генома занимают меньше 3%, тогда как остальная часть выполняет регуляторные и другие, пока неизвестные, функции.

В принципе, все клеточные процессы, связанные с реализацией генетической информации, находятся под контролем регуляторных генов. Действие этих регуляторов основано на каскадной координации следующего иерархического уровня генов, уже непосредственно отвечающих за функционирование структур, которые свойственны конкретной клетке. Это позволяет оптимально контролировать работу структурных генов и не требует дополнительных генетических ресурсов, чем скорее всего и объясняется ограниченное количество генов в геноме человека. Кроме того, активность генов, в том числе и самих регуляторных, во многом обусловлена неоднородностью химического состава цитоплазмы, а также изменениями во внешней среде.

Например, однотипные мРНК, полученные при транскрипции одного и того же гена, в зависимости от физико-химических условий могут по-разному транслироваться в полипептидные цепи. В итоге одному гену вполне по силам обеспечить разнообразие белков. Такие возможности позволяют организму при различных экстремальных ситуациях манипулировать соотношениями разных белков, что является гибким способом адаптации биологической системы к изменениям окружающей среды и, в частности, весьма важным фактором устойчивости или предрасположенности к наследственным и прочим заболеваниям.

Гены и среда

Сами по себе наследственные факторы или внешние условия не являются автономными и самодостаточными сторонами развития. Ни один признак не может развиться, если такая возможность не заложена в генотипе; если развитие протекает в разных условиях, то проявление генотипа будет варьировать соответственно меняющимся условиям среды. Присутствие гена не всегда гарантирует появление определенного признака, а признак может определяться то генетическими, то средовыми факторами. В действительности, совокупность генов организма определяет не фиксированный набор признаков, а норму реакции, т.е. репертуар возможных ответов на действие среды.

Диапазон компенсаторно-приспособительных реакций обеспечивается не только регуляторными процессами. Весомый вклад в генетическое пространство для маневра вносят отклонения, вызванные мутациями. Они тоже относятся к совместному продукту внешней среды и генотипа, но с более серьезными последствиями в виде физического изменения генетического кода. Это могут быть как незначительные точечные замены нуклеотидов у большого числа разных генов, так и крупномасштабные изменения всего в одном или нескольких генах.

В результате подобного генетического полиморфизма синтезируются белки с необычными, часто сильно измененными, свойствами по сравнению с изначально запрограммированными в геноме. Наличие таких функционально различных белков создает уникальный биохимический портрет каждого человека.

Подобные полиморфные замены далеко не всегда полезны или хотя бы нейтральны, поскольку продукты измененных генов могут работать менее эффективно, что может влиять на устойчивость к тому или иному заболеванию. Иными словами, при определенных неблагоприятных воздействиях внешних факторов (лекарства, питание, образ жизни, стрессы, миграционные процессы и т.п.) они могут быть причиной различных заболеваний.

Тем не менее, для биологической эволюции целесообразны все отклонения, или девиации. Так, в случае резкой перемены в окружающей среде среднестатистическая особь вымрет, а среди девиантов могут оказаться такие, что экстремальные условия будут для них оптимальными. В нормальной же ситуации девиация неудобна, поскольку стабильному, приспособленному, виду незачем меняться, и девиантные особи никому не нужны. Но полностью совершенных и приспособленных видов нет и быть не может, поскольку в природе все непрерывно меняется, и каждая популяция адаптируется к этому, как может. Девианты, как саперы или первопроходцы, или погибнут или найдут безопасный путь, по которому затем устремятся все остальные.

Таким образом, если не принимать в расчет моногенетические наследственные болезни, составляющих не более 1/10 от всего списка известных на сегодняшний день заболеваний, то предрасположенность к конкретной патологии не означает фатальной обреченности. Она скорее указывает на степень риска оказаться заболевшим. Например, в случае с шизофренией генетическая детерминированность не реализуется в 20% случаев.

Этнический полиморфизм

Согласно современным представлениям, расы возникли в результате накопления множества мелких генетических различий у людей, живших в разных регионах. Пока люди жили вместе, появляющиеся у них мутации распространялись по всей группе. Если же группы разделились, процесс накопления мутаций шел в них независимо. Число накопленных различий между группами пропорционально времени, прошедшему с момента их разделения. Это позволяет датировать события популяционной истории.

Благодаря этому методу «молекулярных часов», палеогенетикам удалось установить место происхождения и время появления Homo sapiens как биологического вида: произошло это 130–150 тыс. лет назад в Юго-Восточной Африке. На тот момент предковая популяция современного человека не превышала 2 тыс. особей. Около 60–70 тыс. лет назад началась миграция Homo sapiens со своей африканской прародины и формирование ветвей у потока расселяющегося человечества, ведущих к современным расам и этносам.

После того как люди вышли из Африки и распространились по всему земному шару, они в течение многих поколений жили в сравнительной изоляции друг от друга и постепенно накапливали генетические различия. Итогом прошедшего исторического периода стали хотя и идентификационно значимые, но эволюционно недавние и потому не- глубокие биологические различия. Считается, что на долю расовых особенностей приходится менее 10% всех генетических отличий всех людей на Земле друг от друга.

За десятки тысяч лет человек сумел адаптироваться к окружающей среде обитания. На определенной географической территории выживали и закреплялись наиболее приспособленныек ней индивиды. Все остальные или не выдерживали и уходили на поиски более комфортного местожительства, или деградировали и исчезали с исторической арены. Безусловно, подобная многолетняя адаптация не могла не оставить оригинального отпечатка на генетическом аппарате представителей какой-либо расы или этноса.

Так, например, около трети взрослых украинцев и россиян страдают таким расстройством пищеварения, как гиполактазия, при которой в кишечнике не вырабатывается фермент лактаза для расщепления молочного сахара. Дело в том, что изначально у всех людей выработка этого фермента прекращалась после окончания грудного вскармливания (способность пить молоко появилась у взрослых в результате мутации). В Голландии, Дании или Швеции, где давно начали разводить молочные породы коров, 90% населения пьет молоко без какого-либо вреда для здоровья, а вот в Китае, где не развито молочное скотоводство, – только 2–5% взрослых.

Похожая ситуация сложилась и с алкоголем. Относительно устойчивы к его действию белые европейцы. Представители азиатской расы, наоборот, быстро пьянеют, и даже небольшие дозы спиртного могут вызвать у них сильное отравление. В самом общем виде механизм биотрансформации алкоголя следующий. На первом этапе под действием фермента печени алкогольдегидрогеназы этиловый спирт превращается в ацетальдегид. Именно это вещество вызывает неприятные ощущения, связанные с действием алкоголя. На втором этапе другой фермент, ацетальдегиддегидрогеназа, окисляет альдегид с образованием продуктов, которые выводятся из организма. Скорость работы ферментов задается генетически.

Оказалось, что у азиатов распространено сочетание «медленных» ферментов первого этапа с «медленными» ферментами второго этапа. Результатом является длительная циркуляция алкоголя в крови и высокая концентрация ацетальдегида. Европейские гены, наоборот, определяют обратное сочетание ферментов – и на первом, и на втором этапах ферменты работают быстро, т.е. расщепление алкоголя адекватное и уровень ацетальдегида низкий.

У русских, как водится, свой путь. Половина россиян является носителем европейских «алкогольных» генов, а вот у другой половины быстрая переработка этанола сочетается с медленным окислением ацетальдегида. Это позволяет данной группе россиянам медленнее пьянеть, но при этом накапливать в крови больше токсического альдегида. Подобное сочетание ферментов предусматривает в итоге более высокую норму потребления спиртного, но со всеми вытекающими отсюда последствиями в виде сильной интоксикации.

По мнению ученых, у азиатских кочевников, знавших алкоголь только в виде перебродившего кобыльего молока, в процессе эволюции закрепился иной фермент, чем у оседлых европейцев, имеющих давнюю традицию производства более крепких напитков из винограда и зерна.

Следует отметить, что так называемые болезни цивилизации – ожирение, диабет, сердечно-сосудистые нарушения – являются в определенной степени ответом на игнорирование или неумышленное пренебрежение собственными этническими особенностями, т.е. платой за выживание в чужой среде обитания.

Так, например, низкохолестериновая и практически бессолевая диета, характерная для народов, живущих преимущественно в тропической зоне, сопровождалась функционированием генов (с частотой до 40%), способствующих накоплению холестерина или запасам в организме дефицитной соли. Но при современном образе жизни эта особенность становится фактором риска атеросклероза, гипертонии или грозит избыточным весом. Среди европейской популяции подобные гены встречаются с частотой 5–15%. В то же время у народов крайнего Севера, пища которых была богата жирами, переход на европейскую высокоуглеводную диету приводит к развитию диабета и сопутствующих заболеваний.

Весьма показательный и поучительный пример демонстрирует всему миру страна эмигрантов – США. Полный букет всех вышеупомянутых патологических состояний, называемых еще «метаболическим синдромом», является в США самым распространенным заболеванием. Им страдает каждый пятый американец, а в отдельных этнических группах больные встречаются еще чаще. Остается лишь надеяться, что эффект «плавильного котла» распространится и на этнический генофонд, который сумеет приспособиться к природным особенностям данного географического региона и стилю жизни в зависимости от социально-экономических условий.

Пигментирование кожных покровов, оказывается, тоже может иметь отношение к «болезням цивилизации». Светлая кожа появилась в результате накопления мутаций у людей, сменивших южное местообитание на северные территории. Это помогло им компенсировать недостаток витамина D, который вырабатывается в организме под действием солнечных лучей. Темная кожа задерживает излучение, поэтому ее нынешние обладатели, оказавшись в северных регионах, в потенциально большей степени подвержены рахиту из-за недостатка витамина D.

Таким образом, наследственный полиморфизм, является закономерным итогом естественного отбора, когда в борьбе за существование, человек, благодаря случайным спонтанным мутациям и работе регуляторных генных систем (см. выше), приспосабливался к внешней среде обитания и вырабатывал у себя различные механизмы защиты. Поскольку большинство народов, кроме самых крупных, а также дисперсно расселенных, жили в пределах какой-нибудь одной географической зоны, то приобретенные признаки в течение тысячелетий закреплялись генетически, причем даже те из них, которые на первый взгляд кажутся нежелательными или могут способствовать тяжелым заболеваниям.

Подобный генетический компромисс, может быть, безжалостный по отношению к индивидам, в целом направлен на сохранение вида и в итоге способствует лучшей выживаемости популяции в конкретных условиях. Если какая-то мутация дает решающее репродуктивное преимущество, то ее частота в популяции будет расти, даже если она приводит к болезням. В частности, носители дефектного гена серповидноклеточной анемии, проживающие в странах Средиземноморского бассейна, где особенно высок уровень заболеваемости малярией, защищены сразу от обеих болезней. Те, кто унаследовал от обоих родителей оба мутантных гена, не выживут из-за малокровия, а те, кто получил от отца с матерью две копии нормального гена, с большой долей вероятности умрут от малярии.

Этнические аспекты фармакологии

Итак, в силу того обстоятельства, что каждый народ адаптирован к тем условиям, в которых он сформировался, этническая принадлежность пациента может подсказать врачу более вероятный диагноз или более эффективное лекарство. В последние годы развернулась широкая медицинская дискуссия по деликатному с точки зрения этики вопросу о значимости расовых факторов в медицинских исследованиях. Многие врачи и исследователи просто опасаются учитывать расовую принадлежность при назначении того или иного курса лечения, не желая попасть под прицел слишком рьяных поборников этнического равноправия. Иногда в угоду неоправданной «политической корректности» искажается эпидемиологическая оценка тех или иных заболеваний либо игнорируются расово-генетические различия, что в конечном итоге как раз и наносит вред этническим группам населения.

Кроме того, многие специалисты считают, и вполне обоснованно, что зачастую не имеют смысла придавать большое значение анализу ДНК. По их мнению, методы фармакогенетики уместны для оценки расовой принадлежности людей, родившихся и проживающих в определенной географической области. Но определение дифференциальной чувствительности к лекарствам может оказаться сверхсложной или же неоправданно дорогой процедурой применительно к тем регионам, где в течение последних тысячелетий бурно шли процессы миграции. Например, у жителей США, называющих себя афро-американцами, может быть от 20 до 80% «африканских» генов, а у 30% американцев, считающих себя белыми, не более 90% от генетического набора, характерного для европейцев.

Среди практикующих врачей еще бытуют стереотипные представления о действенности конкретного лекарства при конкретном заболевании. Эти представления имеют глубокие исторические корни и восходят к тем временам, когда только начинали создаваться научные медицинские школы. Единые стандарты лечения в ранних этнических группах действительно были оправданы отсутствием значимых различий в компактной, а главное, в замкнутой среде проживания еще малочисленных этносов. Поэтому, сходные симптомы заболевания у фактически кровных родственников автономной популяции с успехом устранялись с помощью одного и того же удачно подобранного снадобья. С тех пор прошло уже очень много времени, и ни для кого не секрет, что лекарство может быть достаточно эффективным при лечении одного человека и бесполезным или вредным для другого. Но многие врачи и большинство производителей фармпрепаратов продолжают придерживаться устаревшего канона о том, что препарат подходит всем.

Вряд ли сейчас можно сомневаться в том, что генетические факторы играют значительную роль как в терапевтической эффективности, так и в возникновении побочных явлений при лечении. Использование нового арсенала генетических приемов и знаний позволяет достоверно выявлять разницу в степени и качестве восприятия одних и тех же лекарств не только у представителей разных рас, но и этнических групп внутри этих рас. И коль скоро ученым удалось однозначно определить «доли» рас у потомства даже в случае межрасового брака, то фармакогенетический подход оказывается поистине универсальным инструментом выбора лекарственного препарата практически для каждого больного.

В майском номере Скандинавского журнала по гастроэнтерологии (Scand. J. Gastroenterol.) за 2003 г. приведены данные об особенностях язвенной болезни у японцев и шведов. Отмечена различная реакция на антихеликобактерную терапию: двойная схема лечения (омепразол + кларитромицин) была эффективна у 93% шведов и лишь в 63% случаев у японцев.

Интересные результаты по фармакогеномике и межпопуляционному изучению генетических болезней у евреев опубликованы в октябрьском номере американского Журнала национальной медицинской ассоциации за 2002 г. (Journal of the National Medical Association). Так, у ашкенази (евреев с европейскими корнями) были выявлены более серьезные генетические заболевания по сравнению с сефардами (евреями, родившимися на Ближнем Востоке и в Северной Африке). В частности, 10–12% ашкенази, обследованных в Израиле и Соединенных Штатах, обладают высокой предрасположенностью к шизофрении, тогда как в целом для белой популяции США этот показатель не превышает 1%. Кроме того, для представителей этой группы населения очень велик риск серьезного заболевания крови, приводящего к летальному исходу, если при лечении шизофрении они пользуются лекарственным средством Клозапин.

Официальные инстанции недавно впервые признали, что лечение представителей различных этнических групп требует применения различных лекарств. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в июле 2004 г. одобрило первое «этническое лекарство» для лечения сердечной недостаточности у представителей негроидной расы – препарат «BiDil». Как известно, представители негроидной расы вдвое чаще (по сравнению с белыми) страдают от сердечной недостаточности. Кроме того, они гораздо менее восприимчивы к действию препаратов, часто использующихся для лечения гипертонической болезни.

Одной из возможных причин является недостаток в организме представителей негроидной расы окиси азота – вещества, расширяющего сосуды. «BiDil» разработан американской компанией «NitroMed» и способен восполнить недостаток окиси азота в организме. В ходе клинических испытаний было показано, что препарат эффективен в 66% случаев при лечении афро-американцев, но его лечебное действие практически не распространяется на представителей белой расы.

Эффективность фармакологического воздействия во многом зависит от концентрации препарата в крови и длительности воздействия, поэтому она во многом определяется генетически контролируемой активностью ферментов (в основном печени), участвующих в метаболизме этого препарата. Для многих препаратов установлены определенные границы концентраций (верхние и нижние), в пределах которых достигается его максимальная терапевтическая эффективность. Эти границы содержания препарата в крови называют «терапевтическим окном».

Каждая этническая популяция полиморфна и представлена фенотипами с быстрым и медленным метаболизмом (БМ и ММ) лекарственного вещества. Наибольшее значение имеют реакции ацетилирования и гидроксилирования (окисления).

Полиморфизм ацетилирования выявлен при изучении противотуберкулезного препарата изониазида: его выведение у пациентов с БМ происходит более чем вдвое быстрее, чем у пациентов с ММ. Позже было показано, что у ММ-фенотипов замедлено ацетилирование и многих других фармпрепаратов. Была установлена также прямая зависимость между метаболическим фенотипом пациента и частотой возникновения побочных явлений при применении лекарственных средств. Частота поражения периферической нервной системы у больных с ММ была в 7 раз выше, чем у больных с БМ, поскольку из-за сниженной скорости разрушения препарата им требовались более низкие дозы, а они получали стандартные.

Частоты ММ- и БМ-фенотипов в разных популяциях различны: доля ММ в европейских популяциях составляет 59%, в афро-американских – около 55%, в монголоидных – 10–22%.

Окислительный полиморфизм обусловлен полиморфизмом ферментов семейства цитохрома Р-450, обеспечивающих метаболизм большинства лекарственных препаратов. Приблизительно у 7,5% представителей белой расы активность Р-450 снижена, в результате чего у них чаще развиваются побочные эффекты при лекарственной терапии. В монголоидных популяциях ММ-фенотип встречается еще чаще, а в негроидных, наоборот, преобладает БМ тип ферментной активности, поэтому пациентам-негроидам требуются повышенные дозы медикаментов для оптимального лечения.

В принципе, целесообразно проводить фармакогенетические исследования каждого нового лекарства. Результаты таких исследований позволят фармацевтическим компаниям проводить менее масштабные, более быстрые, а значит и более дешевые клинические испытания и отсеять пациентов, для которых тот или иной препарат, скорее всего, окажется недостаточно эффективным или даже опасным.

Определение этнических категорий больных по отношению к метаболизму лекарств позволит модифицировать существующие и разрабатываемые препараты с учетом генетических особенностей каждой группы пациентов. Тогда при выпуске нового медикамента уже не пострадает ни его репутация, ни авторитет производителя. С учетом данных эпидемиологических исследований такой подход позволит оптимизировать и региональные фармацевтические рынки, что также приведет к снижению затрат фармацевтических компаний на выпуск новых препаратов и, следовательно, к снижению стоимости лекарств.