И. Э. Лалаянц

Геномика и мозг

В свое время Иван Петрович Павлов совершил целую революцию, сумев через фистулу в желудке собаки заглянуть в «черный ящик» ее мозга, за что и был удостоен в 1904 г. Нобелевской премии. Но может быть сегодня для нас не так уж и были бы важны его достижения в области изучения пищеварения, если бы не открытие связи этого процесса с деятельностью мозга: у собак начиналось выделение слюны и желудочного сока в ответ на звук шагов смотрителя, который приносил им пищу. Так были открыты условные рефлексы,  или ответы мозга на внешние раздражители, т.е. сигналы, которые поступают с другого «входа»-модальности.

Наш мозг – это своего рода биокомпьютер, имеющий пять «входов», или чувств: вкус и обоняние, зрение, слух и прикосновение (тактильное чувство). Безусловный рефлекс вызывается непосредственно едой, а такая же реакция слизистой желудка в отсутствие еды на сигналы, полученные с помощью обоняния, зрения и слуха – это уже рефлекс условный. Павлов учил, что последний должен все время «подкрепляться», т.е. условный стимул должен предъявляться вместе с безусловным.

Паркинсонизм, или болезнь Паркинсона, дрожательный паралич, – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, которое внешне проявляется в непроизвольном дрожании конечностей (тремор), нарушении координации и речи, затруднении передвижения. Фактором риска заболевания является пожилой возраст (60 лет и старше), а также неблагоприятное сочетание генетических и внешних факторов. Многие симптомы болезни Паркинсона развиваются вследствие повреждения или разрушения определенных нейронов, расположенных в сером веществе головного мозга. В нормальном состоянии эти нервные клетки вырабатывают дофамин – особое вещество, необходимое для плавной передачи нервных импульсов, обеспечивающих нормальные движения. В процессе старения все люди лишаются некоторой части вырабатывающих дофамин нейронов, но больные паркинсонизмом теряют их больше половины. Хотя с возрастом происходит вырождение и других клеток головного мозга, именно клетки, вырабатывающие дофамин, необходимы для движения, поэтому их потеря катастрофична.

Дофамин называют еще веществом хорошего настроения, поскольку он выделяется в ответ на приятные раздражения. Собственно, именно этим и объясняется потребность наркоманов в приеме все новых и новых доз, например, кокаина. По сравнению с нормой кокаин в 100 раз увеличивает время присутствия молекул дофамина в синапсах, что приводит к повышенной реакции нейронов, которая субъективно воспринимается как «улет».

Однако природа разрабатывала дофаминовую систему мозга отнюдь не для самоотравления ее наркотиками. Сегодня ученые сумели заглянуть в работающий мозг с помощью так называемого функционального ядерно-магнитного резонанса (фЯМР), который позволяет увидеть участки возбуждения мозга при решении той или иной задачи. Благодаря фЯМР они увидели, где располагается павловское «подкрепление», или чувство удовольствия, получаемое нами при совершении тех или иных действий.

Дофаминовая система играет важнейшую роль в обучении. Интересно, что дофаминовые нейроны выделяют больше своего продукта при увеличении неопределенности исхода. Ученые полагают, что именно это искусственное возбуждение мешает противостоять соблазну продолжить любую азартную игру до победного конца.

Дофаминовая система отвечает за альтруизм и кооперацию между людьми, а также за  принятие решений. Отрасль науки, занимающаяся такими проблемами, получила название нейроэкономики. Исследователи надеются, что изучение дофаминовой системы позволит раскрыть механизм принятия решений и поведения человека в реальном, а не в искусственном мире решения лабораторных задач. Но до этого пока еще далеко.

Недавно в Гарвардском университете с помощью так называемых ДНК-чипов, на поверхности которых закреплены многие тысячи известных генов, проанализировали практически всю систему таких молекулярных переключателей, или транскрипционных факторов (ТФ), обеспечивающих исполнение генетической программы развития мозга.

ТФ – это белки, регулирующие экспрессию генов. Ученым удалось найти гены почти полутора тысяч ТФ, 1174 из которых были картированы в различных отделах мозга. Среди них был белок Fox Р, который очень важен для нормального развития нервных клеток в речевом центре, поэтому его ген был назван геном языка. Ген этот специфичен для человека, и его мутации приводят к нарушениям речи. Другой ТФ включает генетическую программу в клетках мозга, которые отвечают за изолирование нервных отростков с помощью специальной миелиновой оболочки. Образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации – утраты миелина, белого жирового вещества, покрывающего аксоны, ведет к тяжелейшему заболеванию – рассеянному склерозу. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Знание всех этих включателей и умение управлять ими поможет в лечении этого серьезного заболевания. (В списке причин полной инвалидности в продуктивном периоде жизни рассеянный склероз занимает третье место – после травм и ревматологических заболеваний.)

Вполне возможно, что новый генетический подход позволит в будущем справиться и с таким расстройством, как депрессия. Недавно сотрудники лондонского Кингс-колледжа выяснили, что депрессия имеет генетические корни: с меньшей активностью работает ген переносчика серотонина – «вещества счастья» в мозге. Известное лекарство-антидепрессант прозак действует благодаря тому, что задерживает серотонин в синапсах.

Ученые Мичиганского университета идентифицировали ген фермента триптофан-гидроксилазы (Tph). С помощью этого фермента из аминокислоты триптофана синтезируется серотонин. Состояние гена было исследовано у 87 пожилых людей, страдающих выраженной депрессией, и у девяти из них ген оказался мутантным, а продукция серотонина резко снижена. В контрольной группе из 219 человек только трое оказались носителями мутаций, но и они страдали в детстве депрессией и испытывали безотчетные страхи и неуверенность. Изучение этих двух генов поможет точнее определять тех, кому действительно поможет прозак, а также точнее ставить диагноз.

Гипофиз, располагающийся на самом основании мозга и представляющий собой небольшую – с горошину – железку, синтезирует многие важные гормоны, в частности гормон роста. А команды клеткам гипофиза посредством особых белков отдают нервные клетки гипоталамуса Такое взаимодействие гипоталамуса и гипофиза было названо гипоталамо-гипофизарной осью.

Управляет работой этой оси глюкокортикоидный гормон надпочечников, который связывается со специальным белковым рецептором в клеточных мембранах. Нехватка гормона приводит к выраженной депрессии. По мнению экспертов ВОЗ, это расстройство в будущем может стать самой большой проблемой населения развитых стран. У больных, страдающих депрессией, отмечается повышенная активность гипоталамуса и соответственно гипофиза, что проявляется в высокой активности гена глюкокортикоидного рецептора в коре головного мозга – мозг пытается компенсировать нехватку гормона увеличением числа рецепторов.

Дефицит рецептора глюкокортикоидного гормона также приводит к депрессии. Выключение гена рецептора только в мозге приводит к нарушению обратной связи умиротворяющего воздействия на гипоталамус и гипофиз, в результате чего резко повышается уровень адреналина в плазме крови и возникает синдром истощения. Но вот ученые университета в Сент-Луисе (США) при выключении гена этого рецептора получили довольно неожиданный эффект: вскоре после рождения мышата погибали из-за нарушений в развитии… легких. Интересно, что стимулятором работы рецептора является известное лекарство дексаметазон, которое используется как иммуномодулятор для подавления реакции отторжения. Подобные факты лишний раз показывают, сколько неожиданных открытий сулит нам геномный подход.

В самом начале 1960-х гг. весь мир обошли фотографии детенышей макаки резус, которые были лишены материнской заботы с самого рождения и выкармливались из бутылочки проволочной «мамашей». У обезьянок развивались самые настоящие стресс и депрессия. Успокаивались они, лишь прижавшись к теплой мягкой поверхности укутанной в махровое полотенце куклы, которая их не кормила.

Сегодня стало ясно, что отсутствие материнского ухода в самом раннем детстве ведет к блокированию важнейших генетических программ, в результате чего недостаточно активно работает или вовсе не включается ген рецептора важнейшего гормона, регулирующего гипоталамопофизарную ось. Тогда у взрослого человека развивается состояние, связанное с перенесенным в детстве стрессом. Естественно, что подобные состояния могут вызываться и мутациями.

Мозг – самый сложныйо орган человека, над разгадкой тайн которого многие века бьются ученые. Появление новой науки геномики дает основание надеяться, что часть этих тайн будет раскрыта в обозримом будущем.